Treg DLI a donatori multipli per GVHD cronica refrattaria grave (TREG2015001)

La procedura in esame è l'infusione di pazienti con GVHD cronica con cellule Treg purificate ottenute dal donatore originale di HSC (T reg DLI).

Le cellule T reg vengono PURIFICATE utilizzando i sistemi CliniMACS Plus per l'esaurimento delle cellule CD8 e CD19 positive e l'arricchimento per l'alta espressione di CD25. La purificazione delle Treg sarà eseguita secondo la procedura GMP utilizzando il dispositivo clinico CLINI-MACS®. Il protocollo è dettagliato nel capitolo 3.5

L'intero processo di produzione, compresa la raccolta delle cellule, il trasporto e la purificazione delle Treg, è stato convalidato.

La fattibilità della selezione di nTreg dal sangue periferico umano utilizzando il sistema CliniMACS® è stata precedentemente documentata. In questi studi, le cellule CD8+ e CD19+ non erano rilevabili nei prodotti ematici finali. Il contenuto finale di cellule che esprimono CD4+CD25+CD127lo era in media del 79% (intervallo 52-82%) con la procedura di arricchimento CD25 migliorata. Questo protocollo è stato validato anche da due Centri partner del Treg GENERATION CONSORTIUM, Liège e Boston, con risultati che soddisfano i criteri di rilascio per infusione. Queste procedure di purificazione fornivano tra 0,98 e 2,93x10e6 Treg per kg. È interessante notare che il grado di purezza in termini di cellule CD4+CD25+CD127- variava tra il 72,80% e il 93,90%.

Secondo il "Documento di riflessione sulla classificazione della terapia medicinale in terapia avanzata", pubblicato dal Comitato per le terapie avanzate (CAT) dell'Agenzia europea per i medicinali il 20 giugno 2014 [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 righe 118-131] il Treg DLI NON DEVE ESSERE CONSIDERATO MEDICINALE PER TERAPIA CELLULARE. In effetti, per medicinale di terapia cellulare somatica si intende un medicinale biologico che soddisfa ENTRAMBE le seguenti due caratteristiche: a) contiene o è costituito da cellule o tessuti che sono stati oggetto di manipolazione sostanziale in modo tale che le caratteristiche biologiche, le funzioni fisiologiche o le proprietà strutturali rilevanti per l'obiettivo clinico previsto l'uso è stato alterato, o di cellule o tessuti che non sono destinati ad essere utilizzati per le stesse funzioni essenziali nel ricevente e nel donatore; b) è presentato come avente proprietà per, o è utilizzato o somministrato a esseri umani al fine di curare, prevenire o diagnosticare una malattia mediante l'azione farmacologica, immunologica o metabolica delle sue cellule o dei suoi tessuti. Ai fini della lettera a), le manipolazioni elencate nell'allegato I del regolamento (CE) n. 1394/2007, compresi il taglio, la macinazione, la modellatura, la centrifugazione, l'immersione in soluzioni antibiotiche o antimicrobiche, la sterilizzazione, l'irradiazione, la separazione cellulare, la concentrazione o purificazione, filtrazione, liofilizzazione, congelamento, crioconservazione e vetrificazione non sono considerate manipolazioni sostanziali. Le procedure sopra elencate per la preparazione del prodotto T reg purificato NON SODDISFANO la definizione di manipolazione sostanziale.

Inoltre, secondo lo stesso documento [righe 286-306] T reg DLI DOVREBBE ESSERE CONSIDERATO somministrato per USO OMOLOGO. Infatti, come delineato nel "Documento di riflessione sulla classificazione della terapia medicinale in terapia avanzata", le cellule raccolte e separate con un semplice metodo di selezione e risomministrate per svolgere la loro stessa funzione essenziale saranno generalmente considerate come uso omologo. La stessa funzione essenziale per una popolazione cellulare significa che le cellule, una volta rimosse dal loro ambiente originale nel corpo umano, vengono utilizzate per mantenere la funzione originale nello stesso ambiente anatomico o istologico.

Pertanto l'INFUSIONE di cellule T reg purificate da donatore in PAZIENTI TRAPIANTATI (T reg DLI) DOVREBBE essere considerata come TRAPIANTO piuttosto che la somministrazione di PRODOTTI MEDICINALI ADVANCED THERAPY.

Lo scopo dello studio è valutare se le infusioni multiple di cellule T regolatorie purificate derivate da donatore (T reg DLI) in pazienti con GVHD cronica refrattaria agli steroidi siano sicure e se possano indurre la remissione clinica della GVHD. Sulla base dell'osservazione del coinvolgimento fisiopatologico delle cellule T regolatorie nella GVHD cronica, il trasferimento adottivo delle cellule T regolatorie del donatore appare più riproducibile ed efficace della loro espansione in vivo a seguito della somministrazione di farmaci.

Valuteremo fattibilità, tossicità e MTD; valutare l'impatto clinico e l'effetto sull'omeostasi di Treg e Tcon; e determinare se questi effetti possono essere mantenuti e la misura in cui persistono. Valuteremo anche i predittori di risposta alla terapia, sia clinici (ad esempio, paziente, malattia, agenti concomitanti) che biologici (ad esempio, grado di espansione delle Treg; rapporto Treg:Tcon; funzione delle Treg).

A partire dal 1/1/2015, l'attuale PROPOSTA DI PROVA ha ricevuto finanziamenti dal Programma quadro di ricerca e innovazione dell'Unione europea nell'ambito di un progetto intitolato "Riparazione del danno tissutale e d'organo nella malattia refrattaria del trapianto contro l'ospite dopo la malattia da cellule staminali ematopoietiche trapianto mediante infusione di linfociti T regolatori da donatore allogenico purificati" (acronimo TREGeneration, codice 643776). Il progetto include una serie di proposte di diverse istituzioni europee (Università di Lisbona, Università di Liegi, Università di Ratisbona e Università di Bologna) che indagano il ruolo di Treg DLI nel trattamento della GVHD cronica. L'ACCORDO DI SOVVENZIONE firmato con la COMMISSIONE EUROPEA è allegato alla proposta.