Több donor Treg DLI súlyos, tűzálló krónikus GVHD-hez (TREG2015001)

A vizsgált eljárás krónikus GVHD-s betegek infúziója az eredeti HSC donortól (T reg DLI) származó tisztított Treg sejtekkel.

A T reg sejteket a CliniMACS Plus Systems segítségével TISZTÍTJÁK, a CD8 és CD19 pozitív sejtek kimerítésére és a CD25 magas expressziója érdekében dúsításra. A Treg tisztítás a GMP eljárás szerint történik, a klinikai minőségű CLINI-MACS® készülékkel. A protokoll részletezése a 3.5 fejezetben található

A teljes gyártási folyamat, beleértve a sejtgyűjtést, a szállítást és a Treg-tisztítást, validálásra került.

Az nTreg humán perifériás vérből a CliniMACS® rendszerrel történő kiválasztásának megvalósíthatóságát korábban dokumentálták. Ezekben a vizsgálatokban a CD8+ és CD19+ sejtek nem voltak kimutathatók a végső vérkészítményekben. A CD4+CD25+CD127lo-t expresszáló sejtek végső tartalma átlagosan 79% (52-82%) volt a továbbfejlesztett CD25 dúsítási eljárással. Ezt a protokollt a Treg GENERATION CONSORTIUM két partnerközpontja, Liège és Boston is validálta, és az eredmények megfelelnek az infúzió kibocsátási kritériumainak. Ezek a tisztítási eljárások 0,98 és 2,93x10e6 Treg/kg közötti értéket adtak. Figyelemre méltó, hogy a CD4+CD25+CD127- sejtek tisztasági foka 72,80% és 93,90% között volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség Fejlett Terápiák Bizottsága (CAT) által 2014. június 20-án közzétett „Reflection paper on classification of advanced therapy gyógyszeres terápia” szerint [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1, 118-131 sorok] a Treg DLI NEM TEKINTHETŐ SEJTTERÁPIÁS GYÓGYSZEREKNEK. A szomatikus sejtterápiás gyógyszer valóban olyan biológiai gyógyszert jelent, amely MINDKÉT két jellemzőnek megfelel: (a) olyan sejteket vagy szöveteket tartalmaz, vagy olyan sejteket vagy szöveteket tartalmaz, amelyeket olyan jelentős manipulációnak vetnek alá, hogy a biológiai jellemzők, fiziológiai funkciók vagy szerkezeti tulajdonságok a tervezett klinikai jellemzők szempontjából relevánsak legyenek. a felhasználás megváltozott, vagy olyan sejtek vagy szövetek esetében, amelyeket nem szándékoznak felhasználni a recipiensben és a donorban ugyanazon alapvető funkció(k)ra; b) úgy mutatják be, mint emberi lényekre vonatkozó tulajdonságokkal, vagy emberekben használják fel vagy adják be betegség kezelésére, megelőzésére vagy diagnosztizálására sejtjei vagy szövetei farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatása révén. Az a) pont alkalmazásában az 1394/2007/EK rendelet I. mellékletében felsorolt ​​manipulációk, ideértve a vágást, őrlést, formázást, centrifugálást, antibiotikumos vagy antimikrobiális oldatban való áztatást, sterilizálást, besugárzást, sejtszétválasztást, koncentrálást, ill. a tisztítás, szűrés, liofilizálás, fagyasztás, mélyhűtés és üvegezés nem tekinthető lényeges manipulációnak. A fent felsorolt ​​eljárások a tisztított Treg-termék előállítására NEM TELJESÍTEK KI a lényeges manipuláció definícióját.

Ezen túlmenően, ugyanezen dokumentum szerint [286-306. sorok] A T reg DLI-t HOMOLÓG FELHASZNÁLÁSRA alkalmazottnak KELL TEKINTNI. Valójában, amint azt a „Fejlett terápiás gyógyszeres terápia osztályozásáról szóló vitaanyag” ismerteti, az egyszerű szelekciós módszerrel begyűjtött és elkülönített sejteket, amelyeket ugyanazon alapvető funkciójuk teljesítése érdekében újra beadtak, általában homológ felhasználásnak tekintik. Ugyanaz a sejtpopuláció alapvető funkciója azt jelenti, hogy az emberi testben az eredeti környezetükből eltávolított sejtek az eredeti funkciójuk fenntartására szolgálnak ugyanabban az anatómiai vagy szövettani környezetben.

Ezért a donor tisztított T reg sejtek INFUZIÓJA TRANSPLANTÁLT BETEGEKBEN (T reg DLI) TRANSPLANTÁCIÓNAK KELL tekinteni, nem pedig FEJLESZTETT TERÁPIÁS GYÓGYSZER beadása.

A vizsgálat célja annak felmérése, hogy a donor eredetű tisztított T szabályozó sejtek (T reg DLI) többszöri infúziója biztonságos-e szteroid-refrakter krónikus GVHD-ben szenvedő betegeknél, és hogy ez indukálhatja-e a GVHD klinikai remisszióját. A T szabályozó sejtek patofiziológiai érintettségének megfigyelése alapján a krónikus GVHD-ben a donor T szabályozó sejtek adoptív transzfere reprodukálhatóbbnak és hatékonyabbnak tűnik, mint a gyógyszerek beadását követő in vivo expanziójuk.

Meghatározzuk a megvalósíthatóságot, a toxicitást és az MTD-t; értékeli a klinikai hatást és a Treg és Tcon homeosztázisra gyakorolt ​​hatást; és meghatározza, hogy ezek a hatások fenntarthatók-e, és milyen mértékben maradnak fenn. Ezenkívül értékelni fogjuk a terápiára adott válasz előrejelzőit, mind klinikai (például beteg, betegség, egyidejűleg alkalmazott szerek) és biológiai (például Treg-expanzió mértéke; Treg:Tcon arány; Treg-funkció) előrejelzőit.

2015.01.01-től a jelenlegi PRÓBAJAvaslat támogatást kapott az Európai Unió Kutatási és Innovációs Keretprogramjából a „Szövet- és szervkárosodások helyreállítása refrakter krónikus graft versus host betegségben hematopoietikus őssejt után” című projekt részeként. transzplantáció tisztított allogén donor szabályozó T limfociták infúziójával" (TREGeneration mozaikszó, kód: 643776). A projekt különböző európai intézmények (Lisszabon Egyetem, Liege Egyetem, Regensburgi Egyetem és Bolognai Egyetem) javaslatait tartalmazza, amelyek mindegyike a Treg DLI szerepét vizsgálja a krónikus GVHD kezelésében. Az EURÓPAI BIZOTTSÁGGAL kötött TÁMOGATÁSI MEGÁLLAPODÁS a javaslat mellékletét képezi.