Multiple Donor Treg DLI til svær refraktær kronisk GVHD (TREG2015001)

Proceduren under undersøgelse er infusion af patienter med kronisk GVHD med oprensede Treg-celler opnået fra den oprindelige HSC-donor (T reg DLI).

T reg-celler renses ved at bruge CliniMACS Plus-systemerne til udtømning af CD8- og CD19-positive celler og berigelse til CD25-høj-ekspression. Treg-rensning vil blive udført i henhold til GMP-proceduren ved at bruge den kliniske kvalitet CLINI-MACS®-enhed. Protokollen er detaljeret beskrevet i kapitel 3.5

Hele fremstillingsprocessen inklusive cellehøst, transport og Treg-rensning er blevet valideret.

Gennemførligheden af ​​udvælgelsen af ​​nTreg fra humant perifert blod ved hjælp af CliniMACS®-systemet er tidligere dokumenteret. I disse undersøgelser var CD8+- og CD19+-celler upåviselige i de endelige blodprodukter. Det endelige indhold af CD4+CD25+CD127lo-udtrykkende celler var i gennemsnit 79% (interval 52-82%) med den forbedrede CD25-berigelsesprocedure. Denne protokol er også blevet valideret af to partnercentre i Treg GENERATION CONSORTIUM, Liège og Boston, med resultater, der opfylder frigivelseskriterierne for infusion. Disse oprensningsprocedurer gav mellem 0,98 og 2,93x10e6 Treg pr. kg. Det er bemærkelsesværdigt, at renhedsgraden i form af CD4+CD25+CD127-celler varierede mellem 72,80 % og 93,90 %.

Ifølge "Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal therapy", udgivet af Committee for Advanced Therapies (CAT) under European Medicine Agency den 20. juni 2014 [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 lines 118-131] Treg DLI BØR IKKE ANSES FOR CELLETERAPI LÆGEMIDLER. Lægemiddel til somatisk celleterapi betyder faktisk et biologisk lægemiddel, der opfylder BEGGE følgende to egenskaber: a) indeholder eller består af celler eller væv, der har været genstand for væsentlig manipulation, således at biologiske egenskaber, fysiologiske funktioner eller strukturelle egenskaber er relevante for den tilsigtede kliniske brugen er blevet ændret eller af celler eller væv, der ikke er beregnet til at blive brugt til samme væsentlige funktion(er) hos modtageren og donoren b) præsenteres som havende egenskaber til, eller anvendes i eller administreres til mennesker med henblik på at behandle, forebygge eller diagnosticere en sygdom gennem dens cellers eller vævs farmakologiske, immunologiske eller metaboliske virkning. Med henblik på litra a) de manipulationer, der er anført i bilag I til forordning (EF) nr. 1394/2007, herunder skæring, formaling, formning, centrifugering, iblødsætning i antibiotika eller antimikrobielle opløsninger, sterilisering, bestråling, celleadskillelse, koncentration eller oprensning, filtrering, lyofilisering, frysning, kryokonservering og forglasning skal ikke betragtes som væsentlige manipulationer. De ovenfor anførte procedurer til fremstilling af det oprensede T reg-produkt OPFYLDER IKKE definitionen af ​​væsentlig manipulation.

Desuden SKAL T reg DLI ifølge det samme dokument [linje 286-306] betragtes som administreret til HOMOLOG BRUG. Som skitseret i "Refleksionspapir om klassificering af avanceret terapi medicinsk terapi" vil cellerne, der er høstet og adskilt ved en simpel selektionsmetode og genadministreret for at opfylde deres samme væsentlige funktion, generelt blive betragtet som homolog anvendelse. Den samme væsentlige funktion for en cellepopulation betyder, at cellerne, når de fjernes fra deres oprindelige miljø i menneskekroppen, bruges til at opretholde den oprindelige funktion i det samme anatomiske eller histologiske miljø.

Derfor BØR INFUSION af donoroprensede T reg-celler i TRANSPLANTEREDE PATIENTER (T reg DLI) betragtes som transplantation snarere end administration af AVANCERET TERAPI-LÆGEMIDDEL.

Formålet med undersøgelsen er at vurdere, om multiple infusioner af donor-afledte rensede T-regulatoriske celler (T reg DLI) hos patienter med steroid-refraktær kronisk GVHD er sikre, og om det kan inducere klinisk remission af GVHD. Baseret på observationen af ​​den patofysiologiske involvering af T-regulatoriske celler i kronisk GVHD, synes den adoptive overførsel af donor-T-regulatoriske celler mere reproducerbar og effektiv end deres in vivo-udvidelse efter administration af lægemidler.

Vi vil bestemme gennemførlighed, toksicitet og MTD; vurdere klinisk effekt og effekt på Treg og Tcon homeostase; og afgøre, om disse effekter kan opretholdes, og i hvilket omfang de varer ved. Vi vil også vurdere for prædiktorer for respons på terapi, både klinisk (f.eks. patient, sygdom, samtidige stoffer) og biologiske (f.eks. grad af Treg-udvidelse; Treg:Tcon-forhold; Treg-funktion).

Fra 1/1/2015 har det nuværende FORSØGSFORSLAG modtaget midler fra Den Europæiske Unions rammeprogram for forskning og innovation som en del af et projekt med titlen "Reparation af vævs- og organskader i refraktær kronisk graft versus værtssygdom efter hæmatopoietisk stamcelle transplantation ved infusion af oprensede allogene donorregulatoriske T-lymfocytter" (akronym TREGeneration, kode 643776). Projektet omfatter et sæt forslag fra forskellige europæiske institutioner (University of Lisbona, University of Liege, University of Regensburg og University of Bologna), der alle undersøger Treg DLI's rolle i behandlingen af ​​kronisk GVHD. TILSKUDSAFTALE, der er underskrevet med EUROPA-KOMMISSIONEN, er vedlagt forslaget.