严重难治性慢性 GVHD 的多供体 Treg DLI (TREG2015001)
同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 后严重难治性慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的多供体调节性 T 细胞 (Treg) 输注 (T Reg DLI)
这是一项不使用药物的介入性移植研究。
干预表现为向同种异体造血干细胞移植后患有难治性慢性 GVHD 的患者输注富含供体 T 调节细胞的淋巴细胞。
该研究包括剂量递增阶段，然后是 MTD 阶段，如下一章详述。
剂量递增研究的主要目标将是安全性，从而确定 T reg 细胞的 MTD。 对于 MTD 研究，主要目标将是第 3 次 Treg 输注后三个月的总体反应率。
该研究是单中心单臂开放标签研究，包括一个剂量递增阶段，然后是一个具有最大耐受剂量 (MTD) 的扩展阶段。
该研究的目的是评估在类固醇难治性慢性 GVHD 患者中多次输注供体来源的纯化 T 调节细胞 (T reg DLI) 是否安全，以及它是否可以诱导 GVHD 的临床缓解。
研究概览
详细说明
正在研究的程序是向慢性 GVHD 患者输注从原始 HSC 供体 (T reg DLI) 获得的纯化 Treg 细胞。
T reg 细胞利用 CliniMACS Plus 系统进行纯化，以去除 CD8 和 CD19 阳性细胞并富集 CD25high 表达。 Treg 纯化将根据 GMP 程序使用临床级 CLINI-MACS® 设备进行。 该协议在第 3.5 章中有详细说明
包括细胞采集、运输和 Treg 纯化在内的整个制造过程都已经过验证。
使用 CliniMACS® 系统从人外周血中选择 nTreg 的可行性先前已有记载。 在这些研究中，在最终血液制品中检测不到 CD8+ 和 CD19+ 细胞。 CD4+CD25+CD127lo 表达细胞的最终含量在改进的 CD25 富集程序中平均为 79%（范围 52-82%）。 该协议还得到了列日和波士顿 Treg GENERATION CONSORTIUM 的两个合作伙伴中心的验证，其结果符合输液的发布标准。 这些纯化程序提供每公斤 0.98 到 2.93x10e6 Treg。 值得注意的是，CD4+CD25+CD127-细胞的纯度介于 72.80% 和 93.90% 之间。
根据欧洲药品管理局高级治疗委员会 (CAT) 于 2014 年 6 月 20 日发布的“关于高级治疗药物治疗分类的反思论文” [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 lines 118-131] Treg DLI 不应被视为细胞治疗药物产品。 事实上，体细胞治疗药物是指满足以下两个特征的生物药物产品：(a) 包含或由经过大量操作的细胞或组织组成，以便与预期临床相关的生物学特征、生理功能或结构特性用途已被改变，或细胞或组织的目的不是用于接受者和捐赠者的相同基本功能； (b) 被描述为具有用于人类的特性，或用于人类或给予人类，以通过其细胞或组织的药理学、免疫学或代谢作用来治疗、预防或诊断疾病。 就 (a) 点而言，法规 (EC) No 1394/2007 附件 I 中列出的操作，包括切割、研磨、整形、离心、浸泡在抗生素或抗菌溶液中、灭菌、辐照、细胞分离、浓缩或纯化、过滤、冻干、冷冻、低温保存和玻璃化，不应被视为实质性操作。 上面列出的用于制备纯化的 T reg 产品的程序不符合实质性操作的定义。
此外，根据同一文件 [第 286-306 行]，T reg DLI 应被视为用于同源使用。 事实上，正如“关于先进疗法药物疗法分类的反思论文”中所述，通过简单的选择方法收集和分离细胞，并重新给药以实现其相同的基本功能，通常将被视为同源使用。 细胞群的相同基本功能意味着当细胞从其在人体内的原始环境中移除时，用于在相同的解剖学或组织学环境中维持原始功能。
因此，在移植患者中输注供体纯化的 T reg 细胞 (T reg DLI) 应被视为移植，而不是高级治疗药物的给药。
该研究的目的是评估在类固醇难治性慢性 GVHD 患者中多次输注供体来源的纯化 T 调节细胞 (T reg DLI) 是否安全，以及它是否可以诱导 GVHD 的临床缓解。 根据对慢性 GVHD 中 T 调节细胞病理生理学参与的观察，供体 T 调节细胞的过继转移似乎比它们在给药后的体内扩增更具可重复性和有效性。
我们将确定可行性、毒性和 MTD；评估对 Treg 和 Tcon 稳态的临床影响和影响；并确定这些影响是否可以维持以及它们持续的程度。 我们还将评估治疗反应的预测因子，包括临床（例如，患者、疾病、并发药物）和生物学（例如，Treg 扩增程度；Treg：Tcon 比率；Treg 功能）。
截至 2015 年 1 月 1 日，当前的试验提案已获得欧盟研究与创新框架计划的资助，作为题为“修复造血干细胞治疗后难治性慢性移植物抗宿主病的组织和器官损伤”项目的一部分通过输注纯化的同种异体供体调节性 T 淋巴细胞进行移植”（缩写 TREGeneration，代码 643776）。 该项目包括由不同欧洲机构（里斯本大学、列日大学、雷根斯堡大学和博洛尼亚大学）提出的一系列提案，所有这些提案都在研究 Treg DLI 在治疗慢性 GVHD 中的作用。 与欧盟委员会签署的赠款协议附在提案中。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Mario Arpinati, MD
- 电话号码：4073 +39051214
- 邮箱：mario.arpinati@unibo.it
研究联系人备份
- 姓名：Antonella Orlando
- 电话号码：3792 +39051214
- 邮箱：antonella.orlando@aosp.bo.it
学习地点
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BO
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Bologna、BO、意大利、40138
- 招聘中
- University Hospital St. Orsola-Malpighi Polyclinic
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接触：
- Mario Arpinati, MD
- 电话号码：+390512144073
- 邮箱：mario.arpinati@unibo.it
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接触：
- Antonella Orlando
- 电话号码：+39 0512143792
- 邮箱：antonella.orlando@aosp.bo.it
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首席研究员：
- Mario Arpinati, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
任何接受同种异体干细胞移植并伴有类固醇难治性严重慢性 GvHD 的患者，无论是在移植后发生，还是由供体淋巴细胞输注 (DLI) 或 T 细胞加回诱导。 慢性 GvHD 的诊断将基于 NIH 标准，2014 年更新。 慢性 GvHD 分级将根据更新的 NIH 标准进行。 严重慢性 GVHD 将被定义为至少一个器官的 SCORE 3 或肺部的 SCORE 2-3。
对类固醇的耐药性将根据以下标准定义：
- 除了预防性钙调神经磷酸酶抑制剂外，至少使用另一种免疫抑制药物/策略用于先前的 cGVHD 治疗。
- 入组前至少 4 周使用泼尼松 ≥ 0.25 mg/kg/天（或每隔一天 0.5 mg/kg）（或等效剂量的替代糖皮质激素）且体征和症状未完全消退。
排除标准：
- 无法获得知情同意。
- 记录有活动性 EBV、CMV 或真菌感染的患者。
- 患有活动性 HBV、HCV 或 HIV 感染的患者。
- 除非黑色素瘤皮肤癌外，在前一年内诊断为实体瘤的患者。
- 在最后一次血液学评估中有残留病灶证据的患者。
- 临床状况不佳的患者（ECOG 3-4）
- 确诊怀孕的女性患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Treg DLI
这是一项不使用药物的介入性移植研究。 干预表现为向同种异体造血干细胞移植后患有难治性慢性 GVHD 的患者输注富含供体 T 调节细胞的淋巴细胞。 该研究是单中心单臂开放标签研究，包括一个剂量递增阶段，然后是一个具有最大耐受剂量 (MTD) 的扩展阶段。 在剂量递增阶段，每位患者将接受三剂纯化的供体 T reg 细胞，每剂静脉内给药，间隔 1 个月。 纯化的 Treg 的剂量水平为 5x10e5/kg、1x10e6/kg 和 2x10e6/kg，分别产生 1.7x10e5/kg、3.3x10e5/kg 和 6.6x10e5/kg 三种剂量。 在剂量递增研究中，根据研究期间不良事件的发生情况，至少需要 9 名患者。 根据 Fleming 的说法，MTD 研究中的患者应该是 10 名左右。 |
纯化的 Treg 细胞将从原始 HSC 供体 (T reg DLI) 获得。 Tregs 制备将从原始干细胞供体的未刺激供体白细胞分离术开始。 单采血液成分术产品将提供给米兰的“Calori”细胞工厂，在那里将进行 T reg 纯化。 T reg 细胞将利用 CliniMACS Plus 系统进行纯化，以去除 CD8 和 CD19 阳性细胞并富集 CD25high 细胞。 将定义 Treg 细胞制剂的释放标准。 该产品将通过静脉导管注入接受者体内。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总体反应率
大体时间：最后一次 T reg 输注后 3 个月
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将根据 NIH 共识标准评估慢性 GVHD 对治疗的反应。 总体反应将定义为完全反应或部分反应。 完全缓解定义为特定器官中与 cGVHD 相关的所有可逆表现的消退。 部分反应将被定义为在至少一个器官或部位，用于测量与 cGVHD 相关的疾病表现的量表至少有 50% 的改善（例如，皮疹从 80% BSA 减少 50% 到 40% BSA），没有任何其他器官或部位的措施进展。 |
最后一次 T reg 输注后 3 个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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