小児患者の薬理ゲノムプロファイリング

バックグラウンド：

疾病管理予防センターは、米国に住む子供の 13 ～ 20% が特定の年に精神障害を経験し、毎年推定 2,470 億ドルが子供の精神障害に費やされていると推定しています。 過去 5 年間で、救急部門 (ED) は、精神および行動障害の評価と治療のために来院する小児患者の数の劇的な増加に直面しており、全国的な小児精神衛生危機と呼ばれるほどになっています。 この増加と同時に、抗うつ薬 (AD)、抗精神病薬 (AP)、および注意欠陥のための薬など、1 つまたは複数の向精神薬を処方されている 2 歳の子供と青年の両方の子供の数が指数関数的に増加しています。多動性障害 (ADHD) -- 過去 10 年間のさまざまな精神障害および行動障害。 これらのクラスの薬物に対するより意図的な過剰摂取、治療上の誤り、および/または薬物有害反応 (ADR) は、小児科救急部門 (PED) で評価されています。 National Poison Data System (NPDS) が報告した、これらの薬物クラスへの暴露は、子供と青年の両方で増加し続けています。

子供の数はあまり明確に定義されていませんが、米国の成人の間で精神科の薬を含む薬物有害事象 (ADE) の救急外来の数と割合は重要です。 小児および青年における抗精神病薬およびその他の向精神薬の使用に関連する有害な病状の発生は、医療の総費用の増加と、時間の経過に伴う外来、救急、および入院サービスの利用の増加に大きく関連していることがわかっています。

疾患の重症度や病因が同一であるにもかかわらず、向精神薬に対する人々の臨床反応と副作用の個人差は、他のさまざまな要因よりも患者間の遺伝的変異によってよりよく説明される可能性があります。 CYP450 薬物代謝酵素をコードする遺伝子の遺伝子多型が、GeneSight® 口腔スワブ テストを使用して、治療の失敗および/または毒性に関連しているかどうかを判断します。 複数の公開された成人臨床研究は、このコンビナトリアルな複数遺伝子テストが、テストを構成する個々の遺伝子よりも、うつ病患者の抗うつ薬治療の結果とそのヘルスケアリソースの使用をより適切に予測することを実証しています。 ある研究では、GeneSight® のガイド付き医師による治療は、ガイドなしの治療と比較して抑うつ症状の 70% の改善を示しました。別の研究では、投薬計画が患者の遺伝子プロファイルと一致しなかった場合、合計の医療受診が 67% 増加し、医療費の大幅な増加に寄与したことが示されました。 .19,20 National Institutes of Health Pharmacogenomics Research Network の Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium からの最近の推奨事項は、CYP2D6 および CYP2C19 の遺伝子型が特定の治療推奨につながる可能性があることを現在のデータが示していることを示唆しています。

研究者の知る限り、この研究は、向精神薬を使用している小児患者の毒性または治療失敗を研究し、ED の危機に瀕している患者におけるその臨床的有用性を評価するために薬理ゲノミクス検査の使用を提案した最初の研究の 1 つです。 この研究の結果は、臨床診療を変える可能性が非常に高く、外来診療所、入院サービス、または PED のケアポイントでの小児および青年の薬理ゲノミクス検査の増加につながります。 成功した場合、このプロジェクトは、遺伝子型の「一致」と「不一致」の将来の前向き分析、および外来患者設定の対照集団と比較して PED を提示するこのコホートにおける症候性または毒性のいずれかの有害転帰の基礎を築くことになります。

研究対象集団: 包含基準: この試験には、向精神薬を服用している 2 つのカテゴリーの PED 患者が含まれます。 これには、行動上の問題（攻撃的な行動、暴力的な行動）、自殺または殺人の考え、最近の自傷行為の履歴（自殺の意図の有無にかかわらず）、うつ病、精神病、不安、精神状態の変化を有する可能性のある精神医学的評価のために紹介された人が含まれます。 、または暴力。 2) 向精神薬/ADHD 薬 (毒性) に対する薬物有害反応が疑われる状態で PED を受診する小児/青年

除外基準：（1）上記以外の主訴でPEDを受診し、前述の薬剤を服用している患者。 (2) アルコールまたは乱用薬物による急性中毒を呈する参加者。 (3) アラバマ州人事部 (DHR) の管理下にある患者。 (4) 参加に支障をきたす疾患をお持ちの方。 (5)薬理ゲノミクス検査の既往のある者。

方法:

治験責任医師は、1 つ以上の AD、AP、および / または ADHD の薬を服用している 3 ～ 18 歳の 100 人の患者を登録します。これらの薬。 これには、精神医学的評価のために紹介され、行動上の問題、自殺または殺人の考え、自傷行為の最近の履歴（自殺の意図の有無にかかわらず）、うつ病、精神病、不安、精神状態の変化、または暴力を持っている可能性がある人が含まれます.

インフォームドコンセントプロセスは、研究固有の手順が開始される前に行われます。 研究に登録する前に、各患者/親/法的介護者から、署名と日付が記入された書面によるインフォームド コンセントを取得する必要があります。 免除の基準が満たされない限り、7 ～ 13 歳の患者の同意が得られます。

データ収集

口腔スワブ: GeneSight は、コンビナトリアル精神医学薬理ゲノミクス (CPGx) マルチ遺伝子アプローチを使用して、向精神薬を 3 つのグループに分類する個別の解釈レポートを生成します (赤 [より注意を払い、より頻繁に監視して使用]、黄 [注意して使用]、緑[指示に従って使用) 客観的で証拠に基づく遺伝子と薬物の相互作用に基づいています。 この意思決定支援ツールは、臨床医が、患者の投薬に対する耐性または応答能力に影響を与える複数の薬物動態学的および薬力学的遺伝子における臨床的に重要な遺伝子バリアントの検査に基づいて、適切な薬剤選択について十分な情報に基づいたエビデンスに基づいた決定を下すのに役立ちます。 綿棒で構成されています。 GeneSight Psychotropic は、38 の FDA 承認の抗うつ薬および抗精神病薬に関する情報を提供します。 GeneSight® ADHD は、ADHD の FDA 承認薬の 100% に関する情報を提供します。

採血: 患者が服用している薬の血清濃度を測定するための血液が採取されます (子供が服用している薬の数に応じて 15 ～ 20 ml、患者が 14 kg 未満の場合は 10 ml)。 この血液のごく一部 (5 ml) も、将来の DNA ゲノム解析のために保管されます。 これらの血液量はすべて、この年齢層の患者の許容量の範囲内です。

注: 血液サンプルは通常、薬物の過剰摂取、標準的な評価の一環として薬物毒性が疑われる患者、および精神科の入院施設に入院している多くの患者から採取されます。

12 誘導心電図: レート、リズム、QRS 間隔、QT、修正 QT 間隔 (QTc)、誘導 aVR の R 波が記録されます。 心電図は、通常、摂取/過剰摂取/疑わしい薬物毒性の評価の標準的な部分であり、時には入院精神科施設に入院している患者の場合もあります.

これらのテストに加えて、以下も収集します: (1) 人口統計: 年齢、性別/性別、人種/民族、生活状況、学歴。 (2) 投薬履歴: 名前、用量、開始日と中止日、推定反応を含む、現在および過去の向精神薬治療のリスト。 (3) その他のすべての薬。 (4) 第三者の償還を含む社会経済情報。 (5) 入院または ED 訪問を含む、過去 12 か月間のヘルスケア利用のリコール。 （6）向精神薬の適応（ED設定の制約のため、正式な診断面接は行われないことに注意してください）。 (7) 現在の ED 訪問の理由 (例えば、不安、パニック発作、自殺未遂を含む意図的な自傷行為、自殺念慮、殺人念慮、薬物の過剰摂取、人または財産への危害、その他の攻撃、精神病、重度のうつ病、その他の精神科原因、副作用）。 (8) Global Assessment of Function (GAF) スケール、Clinical Global Impression Scale (CGI-I)、Clinical Global Efficacy Index (CGI-E) はすべて、精神医学研究で広く使用されている検証済みのスケールであり、(9) 臨床毒性/有害薬物反応。

#8 に示されている尺度は、通常、医師の病歴と患者の評価の一部である情報を求めることに注意してください。 この情報は、検証済みのスケールに発展しました。

このプロセスは、PED のワークフロー内で研究を進めることができるように、比較的簡潔になるように設計されています。 患者、親、および/または介護者が確信が持てない、または知らない場合、一部の情報は電子カルテから取得されます (薬物名、治療期間、以前の精神医学的診断)。

統計分析：

• 記述統計、具体的には比率が計算されます。GeneSight RED または YELLOW カテゴリーで PED を受診した子供の割合の不一致、および i.) 急性精神医学的/行動的危機の ED 訪問。 ii.) 血清薬物濃度、高または低; iii.) 薬物の過剰摂取。
• GAF (スコア 5、6、7)、CGI-I (スコア 5、6、7)、CGI-E スコアの自己報告/介護者報告の負のスコアの頻度
• 不一致 (赤、黄) と一致 (緑) と自己および/またはケア報告 GAF、CGI-I、CGI-E スコアとの関係
• 記述統計、具体的には割合が計算されます。
• GeneSight 遺伝子型ミスマッチの頻度 RED または YELLOW カテゴリーおよび特定の有害反応/臨床毒性