Farmakogenomisk profilering af pædiatriske patienter

Baggrund:

Centers for Disease Control and Prevention anslår, at 13-20% af børn, der bor i USA, oplever en psykisk lidelse i et givet år, og anslået 247 milliarder dollars bruges hvert år på psykiske lidelser i barndommen. I de sidste 5 år har akutafdelinger (ED) stået over for dramatiske stigninger i mængden af ​​pædiatriske patienter, der præsenterer for evaluering og behandling af psykiske og adfærdsmæssige lidelser, til det punkt, hvor det er blevet betegnet som en national pædiatrisk mental sundhedskrise. Sammenfaldende med denne stigning har været den eksponentielle stigning i antallet af børn, både børn helt ned til 2 år og unge, der får ordineret 1 eller flere psykotrope medicin-antidepressiva (AD), antipsykotika (AP) og medicin mod opmærksomhedsunderskud Hyperactivity Disorder (ADHD) - for forskellige mentale og adfærdsmæssige lidelser i de sidste 10 år. Mere bevidste overdoser, terapeutiske fejl og/eller bivirkninger (ADR) til disse klasser af medicin bliver evalueret i vores pædiatriske akutafdeling (PED), hvilket potentielt kan tilskrives det øgede antal børn, der tager disse medikamenter. National Poison Data System (NPDS)-rapporterede eksponeringer for disse medicinklasser fortsætter med at stige hos både børn og unge.

Antallet og frekvensen af ​​besøg på akutmodtagelsesafdelingen (ADE), der involverer psykiatrisk medicin blandt amerikanske voksne, er betydelige, selvom antallet af børn er mindre veldefinerede. Udviklingen af ​​ugunstige medicinske tilstande relateret til brug af antipsykotisk medicin og anden psykotrop medicin hos børn og unge har vist sig at være signifikant forbundet med højere samlede omkostninger til sundhedspleje og til højere udnyttelse af ambulante, akutte og indlagte tjenester over tid.

Interindividuelle forskelle i menneskers kliniske respons på psykotrope stoffer og bivirkninger på trods af identisk sygdoms sværhedsgrad eller ætiologi kan bedre forklares af genetisk variation blandt patienter end andre forskellige faktorer. Vi vil afgøre, om genetiske polymorfismer for gener, der koder for CYP450-lægemiddelmetaboliserende enzymer, er forbundet med terapeutiske fejl og/eller toksicitet ved brug af GeneSight® bukkal podningstest. Flere publicerede kliniske undersøgelser for voksne har vist, at denne kombinatoriske multigentest bedre forudsiger antidepressive behandlingsresultater for patienter med depression og deres brug af sundhedsressourcer end nogen af ​​de individuelle gener, der indgår i testen. Et studie viste 70 % større forbedring af depressive symptomer, når GeneSight® vejledte lægers behandling sammenlignet med uvejledt behandling, mens et andet viste en stigning på 67 % i det samlede sundhedsbesøg, når medicinplaner ikke matchede deres genetiske profiler, hvilket bidrog til en betydelig stigning i sundhedsomkostninger .19,20 Nylige anbefalinger fra Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium fra National Institutes of Health Pharmacogenomics Research Network tyder på, at aktuelle data indikerer, at genotyper for CYP2D6 og CYP2C19 kan føre til specifikke behandlingsanbefalinger.

Så vidt efterforskernes viden er, er denne undersøgelse en af ​​de første, der foreslår brugen af ​​farmakogenomiske tests til at studere toksicitet eller behandlingssvigt hos pædiatriske patienter, der bruger psykotrope medicin, og vurdere dets kliniske anvendelighed hos patienter, der kommer i kriser til en ED. Resultaterne af denne undersøgelse vil med stor sandsynlighed ændre klinisk praksis, hvilket fører til øget farmakogenomisk testning af børn og unge på deres behandlingssted i ambulatorier, indlæggelsestjenester eller PED'er. Hvis det lykkes, vil dette projekt lægge grundlaget for fremtidige prospektive analyser af genotypisk "match" versus "mismatch" og enten symptomatiske eller toksiske uønskede udfald i denne kohorte, der præsenteres for en PED sammenlignet med en kontrolpopulation i et ambulant miljø.

Undersøgelsespopulation: Inklusionskriterier: To kategorier af PED-patienter på psykotrope medicin vil blive inkluderet i dette forsøg: (1) Børn/unge, der præsenterer sig med psykiatrisk/adfærdskrise eller bevidst overdosis. Dette vil omfatte dem, der henvises til psykiatrisk evaluering, som kan have adfærdsproblemer (aggressiv adfærd, voldelig adfærd), selvmordstanker eller mordtanker, nyere historie med selvskade (med eller uden selvmordshensigter), depression, psykose, angst, ændret mental status eller vold. 2) Børn/unge, der præsenterer sig for PED med en formodet bivirkning af en hvilken som helst af de psykotrope/ADHD-medicin (toksicitet)

Eksklusionskriterier: (1) Patienter på ovennævnte medicin, som præsenterer PED med en hovedklage, som ikke er anført ovenfor. (2) Deltagere, der fremstår med akut forgiftning med alkohol eller misbrugsstoffer. (3) Patienter i Alabama Department of Human Resources (DHR) varetægt. (4) Dem med medicinske tilstande, der udelukker deltagelse. (5) Dem med tidligere farmakogenomisk testning.

Metoder:

Efterforskerne vil indskrive 100 patienter i alderen 3-18 år, som tager 1 eller flere AD-, AP- og/eller ADHD-medicin, der præsenteres for PED på Children's of Alabama med mental sundhed/adfærdskrise og/eller bivirkninger på en af disse stoffer. Dette vil omfatte dem, der henvises til psykiatrisk evaluering, som kan have adfærdsproblemer, selvmordstanker eller mordtanker, nyere historie med selvskade (med eller uden selvmordshensigter), depression, psykose, angst, ændret mental status eller vold.

Processen med informeret samtykke vil finde sted, før eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer påbegyndes. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke skal indhentes fra hver patient/forælder/juridisk plejer før tilmelding til undersøgelsen. Samtykke for patienter i alderen 7-13 år vil blive indhentet, medmindre kriterierne for dispensation er opfyldt.

Dataindsamling

Buccal podning: GeneSight bruger en kombinatorisk psykiatrisk farmakogenomik (CPGx) multi-gen tilgang til at producere en personlig fortolkende rapport, der kategoriserer psykotrope lægemidler i tre grupper (RØD [anvendes med øget forsigtighed og med hyppigere overvågning], GUL[anvendes med forsigtighed], GRØN [brug som anvist) baseret på objektive, evidensbaserede gen-lægemiddel-interaktioner. Dette beslutningsstøtteværktøj hjælper klinikere med at træffe informerede, evidensbaserede beslutninger om korrekt lægemiddelvalg baseret på testning for klinisk vigtige genetiske varianter i flere farmakokinetiske og farmakodynamiske gener, der påvirker en patients evne til at tolerere eller reagere på medicin. Den består af en vatpind. GeneSight Psychotropic giver information om 38 FDA-godkendte antidepressiva og antipsykotiske lægemidler. GeneSight® ADHD giver information om 100 % af de FDA-godkendte lægemidler til ADHD.

Blodprøvetagning: Blod til måling af serumkoncentrationer af den medicin, som patienten tager, vil blive udtaget (15-20 ml afhængig af hvor mange medicin barnet tager, 10 ml hvis patienten er < 14 kg). En lille del af dette blod (5 ml) vil også blive brugt til fremtidige DNA-genomiske analyser. Disse blodvolumener er alle inden for de accepterede mængder for patienter i denne aldersgruppe.

Bemærk: Blodprøver tages normalt hos patienter med overdosering af lægemidler, mistænkt lægemiddeltoksicitet som en del af deres standardevaluering samt mange patienter, der er indlagt på en psykiatrisk indlæggelse.

12-aflednings elektrokardiogram: Frekvens, rytme, QRS-interval, QT, korrigeret QT-interval (QTc), terminal R-bølge i aflednings-aVR ​​vil blive optaget. EKG er normalt en standard del af evalueringen for indtagelse/overdosis/mistænkt lægemiddeltoksicitet og nogle gange for patienter, der er indlagt på en psykiatrisk indlæggelse.

Ud over disse tests vil vi også indsamle: (1) Demografi: alder, køn/køn, race/etnicitet, livssituation, uddannelsesniveau. (2) Medicinhistorie: liste over nuværende og tidligere psykotrope medicinbehandlinger inklusive navn, doser, start- og stopdatoer og estimeret respons. (3) Alle andre lægemidler. (4) Socioøkonomiske oplysninger, herunder tredjepartsgodtgørelse. (5) Tilbagekaldelse af sundhedsudnyttelse i løbet af de foregående 12 måneder, inklusive hospitalsindlæggelse eller akutte besøg. (6) Indikation for psykotrop medicin (bemærk, at formel diagnostisk samtale ikke vil blive udført på grund af begrænsninger i ED-indstillingen). (7) Årsag til det aktuelle ED-besøg (f.eks. angst, panikanfald, forsætlig selvskade inklusive selvmordsforsøg, selvmordstanker, mordtanker, medicinoverdosis, skade på personer eller ejendom, anden aggression, psykose, svær depression, anden psykiatrisk årsag, bivirkning). (8) Global Assessment of Function (GAF) skala, Clinical Global Impression Scale (CGI-I) og Clinical Global Efficacy Index (CGI-E), alle validerede skalaer, der anvendes i vid udstrækning i psykiatrisk forskning og (9) Klinisk toksicitet/skadelig medicin reaktioner.

Bemærk, at skalaerne afgrænset i #8 beder om information, der normalt er en del af lægens historie og patientvurdering: - selvevaluering eller forælder/plejers vurdering af patientens generelle funktion, lægemiddeltolerabilitet, lægemiddeleffektivitet. Denne information er blevet udviklet til validerede skalaer.

Processen er designet til at være relativt kort for at tillade undersøgelsen at fortsætte inden for arbejdsgangen for PED. Nogle oplysninger vil blive indhentet fra den elektroniske journal (lægemiddelnavne, behandlingsvarighed, tidligere psykiatriske diagnoser), hvis patienten, forælderen og/eller pårørende er usikker eller ikke ved det.

Statistiske analyser:

• Beskrivende statistik, specifikt proportioner, vil blive beregnet for: Uoverensstemmelse mellem andelen af ​​børn, der præsenterer sig for PED med GeneSight RØD eller GUL kategorier og i.) akut psykiatrisk/adfærdskrise ED besøg; ii.) serumlægemiddelkoncentrationer, høje eller lave; og iii.) overdosis af lægemidler.
• Hyppighed af selvrapporterede/plejer-rapporterede negative score på GAF (score 5,6,7), CGI-I (score 5,6,7), CGI-E scores
• Forholdet mellem Mismatch (RØD, GUL) og Match (GRØN) og selv- og/eller omsorgsrapporterede GAF-, CGI-I-, CGI-E-resultater
• Beskrivende statistik, specifikt proportioner vil blive beregnet for: Mismatch af andel af børn, der præsenterer sig for PED med GeneSight genotype RØD eller GUL kategorier og bivirkninger
• Hyppighed af GeneSight genotype mismatch RØDE eller GUL kategorier og specifikke bivirkninger/klinisk toksicitet