Profilowanie farmakogenomiczne pacjentów pediatrycznych

Tło:

Centra Kontroli i Prewencji Chorób szacują, że 13-20% dzieci mieszkających w Stanach Zjednoczonych doświadcza w danym roku zaburzeń psychicznych, a każdego roku wydaje się około 247 miliardów dolarów na zaburzenia psychiczne u dzieci. W ciągu ostatnich 5 lat oddziały ratunkowe (SOR) stanęły w obliczu dramatycznego wzrostu liczby pacjentów pediatrycznych zgłaszających się do oceny i leczenia zaburzeń psychicznych i behawioralnych, do tego stopnia, że ​​zostało to nazwane ogólnokrajowym kryzysem zdrowia psychicznego dzieci. Z tym wzrostem zbiegł się wykładniczy wzrost liczby dzieci, zarówno dzieci w wieku 2 lat, jak i nastolatków, którym przepisano 1 lub więcej leków psychotropowych - antydepresanty (AD), leki przeciwpsychotyczne (AP) oraz leki na deficyt uwagi Zespół nadpobudliwości ruchowej (ADHD) — w przypadku różnych zaburzeń psychicznych i behawioralnych w ciągu ostatnich 10 lat. W naszym pediatrycznym oddziale ratunkowym (PED) ocenia się większą liczbę umyślnych przedawkowań, błędów terapeutycznych i/lub działań niepożądanych (ADR) tych klas leków, co potencjalnie można przypisać zwiększonej liczbie dzieci przyjmujących te leki. National Poison Data System (NPDS) — zgłaszane narażenie na te klasy leków nadal wzrasta zarówno u dzieci, jak i młodzieży.

Liczby i wskaźniki wizyt w oddziałach ratunkowych związanych ze zdarzeniami niepożądanymi leków (ADE) związanych z lekami psychiatrycznymi wśród dorosłych w USA są znaczące, chociaż liczby u dzieci są mniej dokładnie określone. Stwierdzono, że rozwój niekorzystnych schorzeń związanych ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych i innych leków psychotropowych u dzieci i młodzieży jest istotnie związany z wyższymi całkowitymi kosztami opieki zdrowotnej oraz większym wykorzystaniem usług ambulatoryjnych, ratunkowych i szpitalnych w czasie.

Różnice międzyosobnicze w reakcjach klinicznych na leki psychotropowe i działania niepożądane leków pomimo identycznego nasilenia choroby lub etiologii można lepiej wyjaśnić zmiennością genetyczną wśród pacjentów niż innymi różnymi czynnikami. Za pomocą testu wymazu z policzka GeneSight® ustalimy, czy polimorfizmy genetyczne dla genów kodujących enzymy metabolizujące leki CYP450 są związane z niepowodzeniami terapeutycznymi i/lub toksycznością. Wiele opublikowanych badań klinicznych z udziałem dorosłych wykazało, że ten kombinatoryczny, wielogenowy test lepiej przewiduje wyniki leczenia przeciwdepresyjnego pacjentów z depresją i korzystania przez nich z zasobów opieki zdrowotnej, niż którykolwiek z pojedynczych genów składających się na test. W jednym badaniu wykazano o 70% większą poprawę w zakresie objawów depresyjnych, gdy leczenie było kierowane przez GeneSight® w porównaniu z leczeniem niekierowanym, podczas gdy inne wykazało 67% wzrost całkowitej liczby wizyt lekarskich, gdy plany leczenia nie były dopasowane do ich profili genetycznych, przyczyniając się do znacznego wzrostu kosztów opieki zdrowotnej .19,20 Ostatnie zalecenia konsorcjum ds. wdrażania farmakogenetyki klinicznej sieci National Institutes of Health Pharmacogenomics Research Network sugerują, że obecne dane wskazują, że genotypy dla CYP2D6 i CYP2C19 mogą prowadzić do konkretnych zaleceń dotyczących leczenia.

Zgodnie z wiedzą badaczy, badanie to jest jednym z pierwszych, w których zaproponowano wykorzystanie testów farmakogenomicznych do badania toksyczności lub niepowodzeń leczenia u pacjentów pediatrycznych stosujących leki psychotropowe i do oceny ich użyteczności klinicznej u pacjentów zgłaszających się w sytuacjach kryzysowych na SOR. Wyniki tego badania z dużym prawdopodobieństwem zmienią praktykę kliniczną, prowadząc do zwiększenia liczby badań farmakogenomicznych dzieci i młodzieży w ich punktach opieki w przychodniach, placówkach szpitalnych lub PED. Jeśli projekt się powiedzie, projekt ten położy podwaliny pod przyszłe prospektywne analizy genotypowego „dopasowania” w porównaniu z „niedopasowaniem” oraz objawowych lub toksycznych działań niepożądanych w tej kohorcie prezentującej PED w porównaniu z populacją kontrolną w warunkach ambulatoryjnych.

Badana populacja: Kryteria włączenia: Do tego badania zostaną włączone dwie kategorie pacjentów z PED przyjmujących leki psychotropowe: (1) Dzieci/młodzież, u których wystąpił kryzys psychiatryczny/behawioralny lub celowe przedawkowanie. Obejmuje to osoby skierowane do oceny psychiatrycznej, które mogą mieć problemy behawioralne (zachowanie agresywne, gwałtowne zachowanie), myśli samobójcze lub samobójcze, niedawną historię samouszkodzeń (z zamiarem samobójczym lub bez), depresję, psychozę, niepokój, zmieniony stan psychiczny lub przemoc. 2) Dzieci/młodzież zgłaszające się do PED z podejrzeniem niepożądanej reakcji na jakikolwiek lek psychotropowy/ADHD (toksyczność)

Kryteria wykluczenia: (1) Pacjenci przyjmujący wyżej wymienione leki, którzy zgłosili się do PED z główną skargą inną niż wymieniona powyżej. (2) Uczestnicy zgłaszający się z ostrym zatruciem alkoholem lub narkotykami. (3) Pacjenci przebywający w areszcie Departamentu Zasobów Ludzkich stanu Alabama (DHR). (4) Osoby ze schorzeniami wykluczającymi udział. (5) Osoby z wcześniejszymi badaniami farmakogenomicznymi.

Metody:

Badacze włączą 100 pacjentów w wieku od 3 do 18 lat, którzy przyjmują 1 lub więcej leków AD, AP i/lub ADHD, zgłaszających się do PED w Children's of Alabama z zaburzeniami psychicznymi/kryzysami behawioralnymi i/lub niepożądanymi reakcjami na lek na jeden z te leki. Obejmuje to osoby skierowane do oceny psychiatrycznej, które mogą mieć problemy behawioralne, myśli samobójcze lub samobójcze, niedawną historię samookaleczeń (z zamiarem samobójczym lub bez), depresję, psychozę, niepokój, zmieniony stan psychiczny lub przemoc.

Proces świadomej zgody odbędzie się przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. Przed włączeniem do badania należy uzyskać podpisaną i opatrzoną datą pisemną świadomą zgodę od każdego pacjenta/rodzica/opiekuna prawnego. Zgoda dla pacjentów w wieku 7-13 lat zostanie uzyskana, chyba że zostaną spełnione kryteria zwolnienia.

Gromadzenie danych

Wymaz z policzka: GeneSight wykorzystuje wielogenowe podejście kombinatorycznej farmakogenomiki psychiatrycznej (CPGx) w celu stworzenia spersonalizowanego raportu interpretacyjnego, który kategoryzuje leki psychotropowe na trzy grupy (CZERWONY [używaj ze zwiększoną ostrożnością i częstszym monitorowaniem], ŻÓŁTY [używaj ostrożnie], ZIELONY [stosować zgodnie z zaleceniami] oparty na obiektywnych, opartych na dowodach interakcjach gen-lek. To narzędzie wspomagające podejmowanie decyzji pomaga klinicystom w podejmowaniu świadomych, opartych na dowodach decyzji dotyczących właściwego doboru leków, w oparciu o testy klinicznie ważnych wariantów genetycznych w wielu genach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, które wpływają na zdolność pacjenta do tolerancji lub odpowiedzi na leki. Składa się z bawełnianego wacika. GeneSight Psychotropic zawiera informacje na temat 38 leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych zatwierdzonych przez FDA. GeneSight® ADHD dostarcza informacji na temat 100% zatwierdzonych przez FDA leków na ADHD.

Pobieranie krwi: Zostanie pobrana krew do pomiaru stężeń w surowicy leków przyjmowanych przez pacjenta (15-20 ml w zależności od tego ile leków przyjmuje dziecko, 10 ml jeśli pacjent waży < 14 kg). Niewielka porcja tej krwi (5 ml) będzie również przechowywana w banku do przyszłych analiz genomicznych DNA. Wszystkie te objętości krwi mieszczą się w dopuszczalnych objętościach dla pacjentów w tym przedziale wiekowym.

Uwaga: Próbki krwi są zwykle pobierane od pacjentów z przedawkowaniem, podejrzeniem toksyczności leku w ramach standardowej oceny, jak również od wielu pacjentów przyjmowanych do szpitalnej placówki psychiatrycznej.

12-odprowadzeniowy elektrokardiogram: zostanie zarejestrowana częstość, rytm, odstęp QRS, QT, skorygowany odstęp QT (QTc), końcowy załamek R w odprowadzeniu aVR. EKG jest zwykle standardową częścią oceny połknięcia/przedawkowania/podejrzenia toksyczności leku, a czasem w przypadku pacjentów przyjmowanych do szpitalnej placówki psychiatrycznej.

Oprócz tych testów będziemy również zbierać: (1) Dane demograficzne: wiek, płeć/płeć, rasa/pochodzenie etniczne, sytuacja życiowa, poziom wykształcenia. (2) Historia leków: lista obecnych i przeszłych terapii lekami psychotropowymi, w tym nazwa, dawki, daty rozpoczęcia i zakończenia oraz szacunkowa odpowiedź. (3) Wszystkie inne leki. (4) Informacje społeczno-ekonomiczne, w tym zwrot kosztów przez stronę trzecią. (5) Przypomnienie korzystania z opieki zdrowotnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy, w tym hospitalizacji lub wizyt na SOR. (6) Wskazania do stosowania leków psychotropowych (należy pamiętać, że formalny wywiad diagnostyczny nie zostanie przeprowadzony ze względu na ograniczenia związane z oddziałem ratunkowym). (7) Powód bieżącej wizyty na SOR (np. niepokój, napad paniki, celowe samookaleczenie, w tym próba samobójcza, myśli samobójcze, myśli samobójcze, przedawkowanie leków, szkoda osób lub mienia, inna agresja, psychoza, ciężka depresja, inne zaburzenia psychiczne przyczyna, niepożądane działanie leku). (8) Skala Globalnej Oceny Funkcji (GAF), Skala Ogólnego Wrażenia Klinicznego (CGI-I) i Globalny Indeks Skuteczności Klinicznej (CGI-E), wszystkie zatwierdzone skale szeroko stosowane w badaniach psychiatrycznych oraz (9) Toksyczność kliniczna/działania niepożądane leku reakcje.

Należy zauważyć, że skale nakreślone w punkcie 8 proszą o informacje, które zwykle stanowią część wywiadu lekarskiego i oceny pacjenta: - samoocena lub ocena rodzica/opiekuna dotycząca ogólnego funkcjonowania pacjenta, tolerancji leku, skuteczności leku. Informacje te zostały opracowane w zwalidowanych skalach.

Proces został zaprojektowany tak, aby był stosunkowo krótki, aby umożliwić kontynuowanie badania w ramach przepływu pracy PED. Niektóre informacje zostaną uzyskane z elektronicznej dokumentacji medycznej (nazwy leków, czas trwania terapii, wcześniejsze diagnozy psychiatryczne), jeśli pacjent, rodzic i/lub opiekun nie są pewni lub nie wiedzą.

Analizy statystyczne:

• Statystyki opisowe, w szczególności proporcje, zostaną obliczone dla: Niedopasowania proporcji dzieci zgłaszających się na PED z kategoriami GeneSight RED lub YELLOW oraz i.) wizyt na ostrym kryzysie psychiatrycznym/behawioralnym na SOR; ii.) stężenia leku w surowicy, wysokie lub niskie; oraz iii.) przedawkowanie narkotyków.
• Częstość zgłaszanych przez siebie/opiekunów negatywnych wyników w skali GAF (5,6,7), CGI-I (5,6,7), CGI-E
• Związek między Niedopasowaniem (CZERWONY, ŻÓŁTY) i Dopasowaniem (ZIELONY) a wynikami GAF, CGI-I, CGI-E zgłaszanymi przez siebie i/lub przez opiekuna
• Statystyki opisowe, w szczególności proporcje, zostaną obliczone dla: Niedopasowania proporcji dzieci zgłaszających się na PED z genotypem GeneSight kategorii CZERWONYM lub ŻÓŁTYM i niepożądanymi reakcjami na lek
• Częstotliwość niezgodności genotypów GeneSight Kategorie CZERWONE lub ŻÓŁTE i określone działania niepożądane/toksyczność kliniczna