소아 환자의 약물유전체학적 프로파일링

배경:

질병 통제 예방 센터는 미국에 거주하는 어린이의 13-20%가 특정 연도에 정신 장애를 경험하고 매년 아동 정신 장애에 약 2,470억 달러를 지출한다고 추정합니다. 지난 5년 동안 응급실(ED)은 정신 및 행동 장애의 평가 및 치료를 위해 내원하는 소아 환자의 수가 급격히 증가하여 국가 소아 정신 건강 위기라고 불릴 정도였습니다. 이러한 증가와 동시에 항우울제(AD), 항정신병제(AP) 및 주의력 결핍을 위한 약물과 같은 하나 이상의 향정신성 약물을 처방받은 2세 미만의 어린이와 청소년 모두의 어린이 수가 기하급수적으로 증가했습니다. 과잉 행동 장애(ADHD)--지난 10년 동안의 다양한 정신 및 행동 장애. 더 많은 의도적 과다 복용, 치료 오류 및/또는 이러한 종류의 약물에 대한 약물 부작용(ADR)이 소아 응급실(PED)에서 평가되고 있으며, 잠재적으로 이러한 약물을 복용하는 어린이 수가 증가했기 때문일 수 있습니다. NPDS(National Poison Data System) - 보고된 이러한 약물 종류에 대한 노출은 어린이와 청소년 모두에서 계속 증가하고 있습니다.

미국 성인의 정신과 약물 관련 약물 부작용(ADE) 응급실 방문 횟수와 비율은 중요하지만 어린이의 숫자는 잘 정의되어 있지 않습니다. 소아 및 청소년의 항정신병 및 기타 향정신성 약물 사용과 관련된 불리한 의학적 상태의 발달은 시간이 지남에 따라 더 높은 총 건강 관리 비용과 더 높은 외래 환자, 응급 및 입원 환자 서비스 이용과 상당한 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.

동일한 질병 중증도 또는 병인에도 불구하고 향정신성 약물 및 약물 부작용에 대한 사람들의 임상 반응의 개인 간 차이는 다른 다양한 요인보다 환자 간의 유전적 변이로 더 잘 설명될 수 있습니다. GeneSight® 협측 면봉 검사를 사용하여 CYP450 약물 대사 효소를 암호화하는 유전자의 유전적 다형성이 치료 실패 및/또는 독성과 관련이 있는지 확인할 것입니다. 발표된 여러 성인 임상 연구는 이 조합, 다중 유전자 테스트가 테스트를 구성하는 개별 유전자보다 우울증 환자의 항우울제 치료 결과와 의료 자원 사용을 더 잘 예측한다는 것을 보여주었습니다. 한 연구에서는 GeneSight® 안내 의사의 치료가 안내되지 않은 치료에 비해 우울 증상이 70% 더 개선된 것으로 나타났으며, 다른 연구에서는 약물 치료 계획이 유전자 프로필과 일치하지 않을 때 전체 의료 방문이 67% 증가하여 의료 비용이 크게 증가하는 것으로 나타났습니다. .19,20 National Institutes of Health Pharmacogenomics Research Network의 Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium의 최근 권장 사항에 따르면 현재 데이터는 CYP2D6 및 CYP2C19에 대한 유전자형이 특정 치료 권장 사항으로 이어질 수 있음을 나타냅니다.

조사관이 아는 한, 이 연구는 향정신성 약물을 사용하는 소아 환자의 독성 또는 치료 실패를 연구하고 ED에 위기에 처한 환자의 임상적 유용성을 평가하기 위해 약물유전체학 검사의 사용을 제안한 최초의 연구 중 하나입니다. 이 연구의 결과는 외래환자 진료소, 입원환자 서비스 또는 PED에서 치료 시점에 아동 및 청소년의 약물유전체학 검사를 증가시키는 임상 관행을 변화시킬 가능성이 매우 높습니다. 성공한다면, 이 프로젝트는 유전형 "일치" 대 "불일치"의 향후 전향적 분석과 외래 환자 설정의 통제 인구와 비교하여 PED에 제시된 이 코호트의 증상 또는 독성 부작용 결과를 위한 토대를 마련할 것입니다.

연구 모집단: 포함 기준: 향정신성 약물을 복용하는 PED 환자의 두 범주가 이 시험에 포함됩니다: (1) 정신과적/행동적 위기 또는 의도적 과다복용이 있는 어린이/청소년. 여기에는 행동 문제(공격적 행동, 폭력적인 행동), 자살 또는 살인 생각, 최근 자해 병력(자살 의도가 있거나 없음), 우울증, 정신병, 불안, 정신 상태 변화가 있을 수 있는 정신과 평가를 받는 사람이 포함됩니다. , 또는 폭력. 2) 향정신성/ADHD 약물에 대해 의심되는 약물 부작용(독성)으로 PED에 제시된 어린이/청소년

제외 기준: (1) 위에 나열된 것 이외의 주 증상으로 PED에 제출하는 앞서 언급한 약물을 복용 중인 환자. (2) 알코올 또는 남용 약물에 급성 중독을 보이는 참여자. (3) 앨라배마주 인적자원부(DHR) 구금 중인 환자. (4) 참여를 방해하는 질병이 있는 자. (5) 이전에 약물유전체학적 검사를 받은 적이 있는 자.

행동 양식:

조사관은 정신 건강/행동 위기 및/또는 다음 중 하나에 대한 부작용 약물 반응이 있는 Children's of Alabama의 PED에 제시된 1개 이상의 AD, AP 및/또는 ADHD 약물을 복용하고 있는 3-18세의 100명의 환자를 등록할 것입니다. 이 약들. 여기에는 행동 문제, 자살 또는 살인에 대한 생각, 최근 자해(자살 의도가 있거나 없는) 이력, 우울증, 정신병, 불안, 정신 상태 변화 또는 폭력이 있을 수 있는 정신과 평가를 위해 의뢰된 사람들이 포함됩니다.

정보에 입각한 동의 절차는 연구 관련 절차가 시작되기 전에 진행됩니다. 연구에 등록하기 전에 각 환자/부모/법적 보호자로부터 서명 및 날짜가 기재된 서면 동의서를 얻어야 합니다. 면제 기준이 충족되지 않는 한 7-13세 환자에 대한 동의를 얻습니다.

데이터 수집

협측 면봉: GeneSight는 CPGx(조합 정신과 약물유전체학) 다중 유전자 접근 방식을 사용하여 향정신성 약물을 3개 그룹(RED[더 주의 깊게 사용하고 더 자주 모니터링], YELLOW[주의해서 사용], GREEN[지시대로 사용)는 객관적이고 증거에 기반한 유전자-약물 상호작용을 기반으로 합니다. 이 의사 결정 지원 도구는 환자의 약물 내성 또는 반응 능력에 영향을 미치는 여러 약동학 및 약력학 유전자의 임상적으로 중요한 유전 변이에 대한 테스트를 기반으로 임상의가 적절한 약물 선택에 대한 정보에 입각한 증거 기반 결정을 내리는 데 도움이 됩니다. 면봉으로 구성되어 있습니다. GeneSight Psychotropic은 38가지 FDA 승인 항우울제 및 항정신병 약물에 대한 정보를 제공합니다. GeneSight® ADHD는 ADHD에 대한 FDA 승인 약물의 100%에 대한 정보를 제공합니다.

혈액 샘플링: 환자가 복용하는 약물의 혈청 농도를 측정하기 위한 혈액을 채취합니다(아이가 복용하는 약물의 양에 따라 15-20ml, 환자가 14kg 미만인 경우 10ml). 이 혈액의 작은 부분(5ml)도 향후 DNA 게놈 분석을 위해 보관됩니다. 이 혈액량은 모두 이 연령대의 환자에게 허용되는 양 내에 있습니다.

참고: 혈액 샘플은 일반적으로 약물 과다 복용 환자, 표준 평가의 일부로 약물 독성이 의심되는 환자 및 입원 환자 정신과 시설에 입원하는 많은 환자에서 채취됩니다.

12-리드 심전도: 속도, 리듬, QRS 간격, QT, 수정된 QT 간격(QTc), 리드 aVR의 종단 R파가 기록됩니다. ECG는 일반적으로 섭취/과다복용/의심되는 약물 독성에 대한 평가의 표준 부분이며 때때로 입원 환자 정신과 시설에 입원하는 환자에 대한 평가입니다.

이러한 테스트 외에도 다음을 수집합니다. (1) 인구 통계: 연령, 성별/성별, 인종/민족, 생활 상황, 교육 수준. (2) 투약 이력: 이름, 용량, 시작 및 중단 날짜, 예상 반응을 포함한 현재 및 과거 향정신성 약물 치료 목록. (3) 기타 모든 약물. (4) 제3자 상환을 포함한 사회경제적 정보. (5) 입원 또는 응급실 방문을 포함하여 이전 12개월 동안의 의료 이용에 대한 회상. (6) 향정신성 약물에 대한 적응증(ED 환경의 제약으로 인해 공식적인 진단 인터뷰는 수행되지 않음에 유의하십시오). (7) 현재 ED 방문의 이유(예: 불안, 공황 발작, 자살 시도를 포함한 고의적 자해, 자살 생각, 살인 생각, 약물 과다복용, 인명 또는 재산 피해, 기타 공격성, 정신병, 심한 우울증, 기타 정신 질환 원인, 약물이상반응). (8) GAF(Global Assessment of Function) 척도, CGI-I(Clinical Global Impression Scale) 및 CGI-E(Clinical Global Efficacy Index), 정신과 연구에서 광범위하게 사용되는 모든 검증된 척도 및 (9) 임상 독성/이상 약물 반응.

#8에 기술된 척도는 일반적으로 의사의 병력 및 환자 평가의 일부인 정보를 요청합니다. - 환자의 전반적인 기능, 약물 내약성, 약물 효능에 대한 자가 평가 또는 부모/간병인의 평가. 이 정보는 검증된 저울로 개발되었습니다.

이 프로세스는 PED의 작업 흐름 내에서 연구를 진행할 수 있도록 비교적 간단하게 설계되었습니다. 환자, 부모 및/또는 간병인이 확실하지 않거나 모르는 경우 전자 의료 기록에서 일부 정보(약물 이름, 치료 기간, 이전 정신과 진단)를 얻을 수 있습니다.

통계 분석:

• 기술 통계, 특히 비율은 다음에 대해 계산됩니다. GeneSight RED 또는 YELLOW 범주로 PED에 제시된 아동 비율의 불일치 및 i.) 급성 정신과적/행동적 위기 응급실 방문; ii.) 높거나 낮은 혈청 약물 농도; 및 iii.) 약물 과다복용.
• GAF(점수 5,6,7), CGI-I(점수 5,6,7), CGI-E 점수에서 자가 보고/간병인이 보고한 부정적인 점수의 빈도
• Mismatch(RED,YELLOW) 및 Match(GREEN) 및 자가 및/또는 케어 보고 GAF, CGI-I, CGI-E 점수 간의 관계
• 기술 통계, 특히 다음과 같은 비율이 계산됩니다. GeneSight 유전자형 RED 또는 YELLOW 범주와 약물 부작용으로 PED에 제시된 어린이 비율의 불일치
• GeneSight 유전자형 불일치 빈도 RED 또는 YELLOW 범주 및 특정 부작용/임상 독성