Gyermekbetegek farmakogenomikus profilozása

Háttér:

A Centers for Disease Control and Prevention becslése szerint az Egyesült Államokban élő gyermekek 13-20%-a tapasztal mentális rendellenességet egy adott évben, és a becslések szerint évente 247 milliárd dollárt költenek gyermekkori mentális zavarokra. Az elmúlt 5 évben a sürgősségi osztályokon (ED) a mentális és viselkedési zavarok értékelésére és kezelésére jelentkező gyermekgyógyászati ​​betegek számának drámai növekedésével kellett szembenézniük, odáig, hogy ezt országos gyermekgyógyászati ​​mentális egészségügyi válságnak nevezték. Ezzel a növekedéssel egybeesett azoknak a gyermekeknek a számának exponenciális növekedése – mind a 2 éves korig, mind a serdülőkorúaknak – akiknek 1 vagy több pszichotróp gyógyszert – antidepresszánst (AD), antipszichotikumot (AP) és figyelemhiány kezelésére írtak fel. Hiperaktivitási zavar (ADHD) – különféle mentális és viselkedési zavarok miatt az elmúlt 10 évben. Gyermekgyógyászati ​​sürgősségi osztályunkon (PED) vizsgálják a szándékos túladagolást, a terápiás hibákat és/vagy a gyógyszermellékhatásokat (ADR) ezen gyógyszercsoportok esetében, ami valószínűleg az ezeket a gyógyszereket szedő gyermekek számának növekedésére vezethető vissza. A National Poison Data System (NPDS) által jelentett ezen gyógyszercsoportoknak való kitettség továbbra is növekszik mind a gyermekek, mind a serdülők körében.

Az Egyesült Államokban élő felnőttek körében jelentős a gyógyszermellékhatású események (ADE) sürgősségi osztályon tett látogatásainak száma és aránya pszichiátriai gyógyszerekkel, bár a gyermekek száma kevésbé pontosan meghatározott. Az antipszichotikumok és más pszichotróp gyógyszerek használatához kapcsolódó kedvezőtlen egészségügyi állapotok kialakulása gyermekeknél és serdülőknél szignifikánsan összefügg az egészségügyi ellátás magasabb összköltségével, valamint a járó-, sürgősségi és fekvőbeteg-ellátások magasabb igénybevételével.

Az emberek pszichotróp szerekre adott klinikai válaszreakciói és gyógyszermellékhatásai – a betegség azonos súlyossága vagy etiológiája ellenére – egyéni különbségei jobban magyarázhatók a betegek közötti genetikai eltérésekkel, mint más különböző tényezők. A GeneSight® bukkális tampon teszt segítségével meghatározzuk, hogy a CYP450 gyógyszer-metabolizáló enzimeket kódoló gének genetikai polimorfizmusai összefüggésben állnak-e terápiás sikertelenséggel és/vagy toxicitással. Több publikált felnőttkori klinikai tanulmány kimutatta, hogy ez a kombinatorikus, több gént tartalmazó teszt jobban megjósolja a depresszióban szenvedő betegek antidepresszáns kezelésének kimenetelét és az egészségügyi források felhasználását, mint a tesztet alkotó bármely gén. Az egyik tanulmány 70%-kal nagyobb javulást mutatott ki a depressziós tünetekben, amikor a GeneSight® irányította az orvosok kezelését, mint a nem irányított kezelés, míg egy másik tanulmány 67%-os növekedést mutatott az összes egészségügyi látogatás számában, amikor a gyógyszeres tervek nem feleltek meg a genetikai profiljuknak, ami hozzájárult az egészségügyi költségek jelentős növekedéséhez. .19,20 Az Országos Egészségügyi Farmakogenomikai Kutatóhálózat Klinikai Farmakogenetikai Végrehajtó Konzorciumának legújabb ajánlásai arra utalnak, hogy a jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a CYP2D6 és CYP2C19 genotípusai specifikus kezelési ajánlásokhoz vezethetnek.

A vizsgálók tudomása szerint ez a tanulmány az elsők között javasolta farmakogenomikai tesztek alkalmazását a toxicitás vagy a kezelés sikertelenségének vizsgálatára pszichotróp gyógyszereket használó gyermekgyógyászati ​​betegeknél, és értékeli annak klinikai hasznosságát olyan betegeknél, akik ED-vel kapcsolatos krízisben jelentkeznek. Ennek a vizsgálatnak az eredményei nagy valószínűséggel megváltoztatják a klinikai gyakorlatot, ami a gyermekek és serdülők fokozott farmakogenomikai tesztelését eredményezi a járóbeteg-szakrendeléseken, fekvőbeteg-szolgálatokon vagy PED-eken. Ha sikeres lesz, ez a projekt megalapozza a genotípusos "egyezés" és a "nem egyezés", valamint a tüneti vagy toxikus nemkívánatos kimenetelek jövőbeli elemzésének alapjait ebben a kohorszban, amely a PED-nek a kontrollpopulációhoz képest járóbeteg-körülmények között jelentkezik.

Vizsgálati populáció: Bevonási kritériumok: A pszichotróp gyógyszereket szedő PED-betegek két kategóriája szerepel ebben a vizsgálatban: (1) Pszichiátriai/viselkedési krízisben vagy szándékos túladagolásban szenvedő gyermekek/serdülők. Ez magában foglalja azokat, akiket pszichiátriai értékelésre küldenek be, akiknek viselkedési problémái (agresszív viselkedés, erőszakos viselkedés), öngyilkossági vagy gyilkossági gondolatok, önsérülés a közelmúltban (öngyilkossági szándékkal vagy anélkül), depresszió, pszichózis, szorongás, megváltozott mentális állapot , vagy erőszak. 2) Gyermekek/serdülők, akik a pszichotróp/ADHD gyógyszerekkel szemben feltételezett gyógyszermellékhatást (toxicitás) jelentkeznek a PED-nél.

Kizárási kritériumok: (1) A fent említett gyógyszereket szedő betegek, akik a fent felsoroltaktól eltérő fő panasszal fordulnak a PED-hez. (2) Azok a résztvevők, akik akut alkohol- vagy kábítószer-mérgezésben szenvednek. (3) Az alabamai Emberi Erőforrások Minisztériuma (DHR) őrizetében lévő betegek. (4) Azok, akiknek egészségügyi állapota kizárja a részvételt. (5) Azok, akik korábban farmakogenomikai vizsgálattal rendelkeztek.

Mód:

A vizsgálók 100, 3-18 éves beteget vesznek fel, akik 1 vagy több AD, AP és/vagy ADHD gyógyszert szednek, és jelentkeznek az alabamai Children's PED-nél, akik mentális egészségi/viselkedési krízisben és/vagy gyógyszermellékhatásban szenvednek. ezeket a gyógyszereket. Ide tartoznak azok, akiket pszichiátriai értékelésre küldenek be, akiknek viselkedési problémái, öngyilkossági vagy gyilkossági gondolatai lehetnek, a közelmúltban önsérülésük (öngyilkossági szándékkal vagy anélkül), depresszió, pszichózis, szorongás, megváltozott mentális állapot vagy erőszak.

A tájékozott beleegyezési eljárásra a tanulmányspecifikus eljárások megkezdése előtt kerül sor. Minden betegtől/szülőtől/törvényes gondozótól aláírt és keltezett írásos beleegyező nyilatkozatot kell beszerezni a vizsgálatba való felvétel előtt. A 7-13 éves betegek hozzájárulását megkapják, hacsak nem teljesülnek a mentesítés feltételei.

Adatgyűjtés

Bukkális tampon: A GeneSight kombinatorikus pszichiátriai farmakogenomika (CPGx) többgénes megközelítést alkalmaz, hogy személyre szabott értelmező jelentést készítsen, amely három csoportba sorolja a pszichotróp gyógyszereket (RED [használata fokozott óvatossággal és gyakoribb megfigyeléssel], SÁRGA [óvatosan használja], GREEN [használata az utasítás szerint) objektív, bizonyítékokon alapuló gén-gyógyszer kölcsönhatásokon alapul. Ez a döntéstámogató eszköz segíti a klinikusokat abban, hogy tájékozott, bizonyítékokon alapuló döntéseket hozzanak a megfelelő gyógyszerválasztásról, több farmakokinetikai és farmakodinámiás gén klinikailag fontos genetikai variánsainak vizsgálata alapján, amelyek befolyásolják a beteg gyógyszertűrő vagy azokra adott válaszreakcióját. Egy pamut törlőből áll. A GeneSight Psychotropic 38 FDA által jóváhagyott antidepresszánsról és antipszichotikus gyógyszerről nyújt információt. A GeneSight® ADHD információt nyújt az FDA által jóváhagyott ADHD-gyógyszerek 100%-áról.

Vérvétel: A beteg által szedett gyógyszerek szérumkoncentrációjának meghatározásához vért vesznek (15-20 ml attól függően, hogy hány gyógyszert szed, 10 ml, ha a beteg súlya < 14 kg). Ennek a vérnek egy kis részét (5 ml) a jövőbeni DNS-genomikai elemzésekhez is elhelyezik. Ezek a vérmennyiségek mind az ebbe a korosztályba tartozó betegek számára elfogadott mennyiségen belül vannak.

Megjegyzés: A vérmintákat általában olyan betegektől veszik, akiknél gyógyszertúladagolás, gyógyszertoxicitás gyanúja áll fenn a standard értékelés részeként, valamint sok olyan betegnél, akiket fekvőbeteg pszichiátriai intézményben vesznek fel.

12 elvezetéses elektrokardiogram: Rögzítésre kerül a frekvencia, a ritmus, a QRS-intervallum, a QT, a korrigált QT-intervallum (QTc), az R-hullám az elvezetés aVR-jában. Az EKG általában standard része a lenyelés/túladagolás/gyanús gyógyszertoxicitás értékelésének, és néha a fekvőbeteg pszichiátriai intézménybe kerülő betegek esetében.

A teszteken kívül a következőket is gyűjtjük: (1) Demográfiai adatok: életkor, nem/nem, faj/etnikai hovatartozás, élethelyzet, iskolai végzettség. (2) Gyógyszerelőzmények: a jelenlegi és korábbi pszichotróp gyógyszeres kezelések listája, beleértve a nevet, az adagokat, a kezdési és befejezési dátumokat, valamint a becsült választ. (3) Minden egyéb gyógyszer. (4) Társadalmi-gazdasági információk, beleértve a harmadik féltől származó visszatérítést. (5) Az egészségügyi ellátás igénybevételének felidézése az elmúlt 12 hónapban, beleértve a kórházi kezelést vagy az orvosi vizsgálatokat. (6) Pszichotróp gyógyszeres kezelés indikációja (megjegyzendő, hogy formális diagnosztikai interjúra nem kerül sor az ED-beállítás korlátai miatt). (7) A jelenlegi ED-látogatás oka (pl. szorongás, pánikroham, szándékos önsérülés, beleértve az öngyilkossági kísérletet, öngyilkossági gondolatok, gyilkossági gondolatok, gyógyszertúladagolás, személy- vagy vagyonkárosodás, egyéb agresszió, pszichózis, súlyos depresszió, egyéb pszichiátriai ok, gyógyszermellékhatás). (8) Global Assessment of Function (GAF) skála, Clinical Global Impression Scale (CGI-I) és Clinical Global Efficacy Index (CGI-E), mindegyik validált skála, amelyet széles körben használnak a pszichiátriai kutatásokban és (9) Klinikai toxicitás/kábítószer. reakciók.

Vegye figyelembe, hogy a #8-ban körvonalazott skálák olyan információkat kérnek, amelyek általában az orvos anamnézisének és a betegértékelésének részét képezik: - önértékelés vagy a szülő/gondozó értékelése a beteg általános működéséről, a gyógyszer tolerálhatóságáról, a gyógyszer hatékonyságáról. Ezt az információt validált skálákká fejlesztették.

A folyamatot viszonylag rövidre tervezték, hogy lehetővé tegye a vizsgálatot a PED munkafolyamatán belül. Ha a beteg, a szülő és/vagy a gondozó bizonytalan vagy nem tudja, bizonyos információkat az elektronikus kórlapból (gyógyszerek nevei, a kezelés időtartama, korábbi pszichiátriai diagnózisok) kapunk meg.

Statisztikai elemzések:

• A leíró statisztikákat, különösen az arányokat a következőkre számítjuk ki: A PED-re jelentkező gyermekek arányának eltérése a GeneSight PIROS vagy SÁRGA kategóriákban, és i.) akut pszichiátriai/viselkedési krízis ED-látogatások; ii.) magas vagy alacsony szérum gyógyszerkoncentráció; és iii.) gyógyszerek túladagolása.
• Az önbeszámoló/gondozó által bejelentett negatív pontszámok gyakorisága a GAF (pontszám 5,6,7), a CGI-I (pontszám 5,6,7), a CGI-E pontszámok
• Kapcsolat az eltérés (PIROS, SÁRGA) és az egyezés (ZÖLD) és az ön- és/vagy gondozás által jelentett GAF, CGI-I, CGI-E pontszámok között
• Leíró statisztikák, különösen az arányok kiszámítása a következőkre vonatkozik: A PED-ben jelentkező gyermekek arányának eltérése a GeneSight PIROS vagy SÁRGA genotípusú kategóriákkal és gyógyszermellékhatásokkal
• A GeneSight genotípus eltérésének gyakorisága a VÖRÖS vagy SÁRGA kategóriákban és specifikus mellékhatások/klinikai toxicitás