Farmakogenomisk profilering av pediatriske pasienter

Bakgrunn:

Centers for Disease Control and Prevention anslår at 13-20% av barn som bor i USA opplever en psykisk lidelse i et gitt år, og anslagsvis 247 milliarder dollar brukes hvert år på psykiske lidelser i barndommen. I løpet av de siste 5 årene har akuttmottak (ED) stått overfor dramatiske økninger i volumet av pediatriske pasienter som presenterer for evaluering og behandling av psykiske og atferdsforstyrrelser, til det punktet hvor det har blitt betegnet som en nasjonal psykisk helsekrise for barn. Sammenfallende med denne økningen har vært den eksponentielle økningen i antall barn, både barn helt ned til 2 år og ungdom, som får foreskrevet 1 eller flere psykotrope medisiner - antidepressiva (AD), antipsykotika (AP) og medisiner for oppmerksomhetssvikt Hyperactivity Disorder (ADHD) - for ulike psykiske og atferdsmessige lidelser de siste 10 årene. Mer tilsiktede overdoser, terapeutiske feil og/eller bivirkninger (ADR) på disse medikamentklassene blir evaluert i vår pediatriske akuttavdeling (PED), som potensielt kan tilskrives det økte antallet barn som tar disse medisinene. National Poison Data System (NPDS)-rapporterte eksponeringer for disse medisinklassene fortsetter å øke hos både barn og ungdom.

Antall og frekvenser av akuttmottaksbesøk (ADE) som involverer psykiatriske medisiner blant amerikanske voksne er betydelige, selv om tallene hos barn er mindre godt definert. Utviklingen av uønskede medisinske tilstander relatert til bruk av antipsykotiske og andre psykotrope medisiner hos barn og ungdom har vist seg å være signifikant assosiert med høyere totale kostnader ved helsehjelp og til høyere utnyttelse av polikliniske, akutt- og døgntjenester over tid.

Interindividuelle forskjeller i menneskers kliniske respons på psykotrope legemidler og bivirkninger til tross for identisk sykdomsgrad eller etiologi kan bedre forklares av genetisk variasjon blant pasienter enn andre ulike faktorer. Vi vil finne ut om genetiske polymorfismer for gener som koder for CYP450 legemiddelmetaboliserende enzymer er assosiert med terapeutiske feil og/eller toksisitet ved å bruke GeneSight® bukkal vattpinnetest. Flere publiserte kliniske studier for voksne har vist at denne kombinatoriske multigentesten bedre forutsier antidepressiva behandlingsresultater for pasienter med depresjon og deres bruk av helsevesenets ressurser, enn noen av de individuelle genene som utgjør testen. En studie viste 70 % større forbedring av depressive symptomer når GeneSight® veiledet legers behandling sammenlignet med uveiledet behandling, mens en annen viste en 67 % økning i totale helsebesøk når medisinplanene ikke samsvarte med deres genetiske profiler, noe som bidro til betydelig økning i helsekostnader. .19,20 Nylige anbefalinger fra Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium fra National Institutes of Health Pharmacogenomics Research Network antyder at nåværende data indikerer at genotyper for CYP2D6 og CYP2C19 kan føre til spesifikke behandlingsanbefalinger.

Så vidt etterforskerne vet, er denne studien en av de første som foreslår bruk av farmakogenomiske tester for å studere toksisitet eller behandlingssvikt hos pediatriske pasienter som bruker psykotrope medisiner, og vurdere dens kliniske nytte i pasienter som presenterer i kriser til en ED. Resultatene av denne studien vil sannsynligvis endre klinisk praksis, noe som fører til økt farmakogenomisk testing av barn og ungdom på deres pleiepunkt i poliklinikker, døgntjenester eller PED-er. Hvis det lykkes, vil dette prosjektet legge grunnlaget for fremtidige prospektive analyser av genotypisk "match" versus "mismatch" og enten symptomatiske eller toksiske uønskede utfall i denne kohorten som presenteres for en PED sammenlignet med en kontrollpopulasjon i en poliklinisk setting.

Studiepopulasjon: Inklusjonskriterier: To kategorier av PED-pasienter på psykotrope medisiner vil bli inkludert i denne studien: (1) Barn/ungdom som har psykiatrisk/atferdskrise eller tilsiktet overdose. Dette vil inkludere de som er henvist til psykiatrisk utredning, som kan ha atferdsproblemer (aggressiv atferd, voldelig atferd), selvmordstanker eller drapstanker, nyere historie med selvskading (med eller uten selvmordshensikt), depresjon, psykose, angst, endret mental status eller vold. 2) Barn/ungdom som møter PED med en mistenkt bivirkning på noen av de psykotrope/ADHD-medisinene (toksisitet)

Eksklusjonskriterier: (1) Pasienter på de nevnte medisinene som møter PED med en annen hovedklage enn de som er oppført ovenfor. (2) Deltakere som møter med akutt rus med alkohol eller misbruk. (3) Pasienter i varetekt i Alabama Department of Human Resources (DHR). (4) De med medisinske tilstander som utelukker deltakelse. (5) De med tidligere farmakogenomisk testing.

Metoder:

Etterforskerne vil melde inn 100 pasienter i alderen 3-18 år som tar 1 eller flere AD-, AP- og/eller ADHD-medisiner som presenteres for PED ved Children's of Alabama med psykisk helse/atferdskrise og/eller bivirkninger av en av disse stoffene. Dette vil inkludere de som er henvist til psykiatrisk utredning, som kan ha atferdsproblemer, selvmordstanker eller drapstanker, nyere historie med selvskading (med eller uten selvmordshensikt), depresjon, psykose, angst, endret mental status eller vold.

Prosessen med informert samtykke vil finne sted før noen studiespesifikke prosedyrer igangsettes. Signert og datert skriftlig informert samtykke må innhentes fra hver pasient/forelder/juridisk omsorgsperson før innmelding til studien. Samtykke for pasienter 7-13 år vil innhentes med mindre kriteriene for frafall er oppfylt.

Datainnsamling

Buccal Swab: GeneSight bruker en kombinatorisk psykiatrisk farmakogenomikk (CPGx) multi-gen-tilnærming for å produsere en personlig tolkningsrapport som kategoriserer psykotrope medisiner i tre grupper (RØD [brukes med økt forsiktighet og hyppigere overvåking], GUL[brukes med forsiktighet], GRØNN[bruk som anvist) basert på objektive, evidensbaserte gen-legemiddel-interaksjoner. Dette beslutningsstøtteverktøyet hjelper klinikere med å ta informerte, evidensbaserte beslutninger om riktig medikamentvalg, basert på testing for klinisk viktige genetiske varianter i flere farmakokinetiske og farmakodynamiske gener som påvirker en pasients evne til å tolerere eller reagere på medisiner. Den består av en bomullspinne. GeneSight Psychotropic gir informasjon om 38 FDA-godkjente antidepressiva og antipsykotiske legemidler. GeneSight® ADHD gir informasjon om 100 % av de FDA-godkjente medisinene for ADHD.

Blodprøvetaking: Blod for måling av serumkonsentrasjoner av medisinene som pasienten tar vil bli tatt (15-20 ml avhengig av hvor mange medisiner barnet tar, 10 ml hvis pasienten er < 14 kg). En liten del av dette blodet (5 ml) vil også bli dekket for fremtidige DNA-genomiske analyser. Disse blodvolumene er alle innenfor aksepterte volumer for pasienter i denne aldersgruppen.

Merk: Blodprøver tas vanligvis fra pasienter med overdose, mistenkt legemiddeltoksisitet som en del av standardevalueringen, samt mange pasienter som legges inn på en psykiatrisk avdeling.

Elektrokardiogram med 12 avledninger: Frekvens, rytme, QRS-intervall, QT, korrigert QT-intervall (QTc), terminal R-bølge i avlednings-aVR ​​vil bli registrert. EKG er vanligvis en standard del av evalueringen for svelging/overdose/mistanke om legemiddeltoksisitet og noen ganger for pasienter som legges inn på en psykiatrisk avdeling.

I tillegg til disse testene vil vi også samle inn: (1) Demografi: alder, kjønn/kjønn, rase/etnisitet, levesituasjon, utdanningsnivå. (2) Medisinasjonshistorie: liste over nåværende og tidligere psykotrope medisineringsbehandlinger, inkludert navn, doser, start- og stoppdatoer og estimert respons. (3) Alle andre medisiner. (4) Sosioøkonomisk informasjon, inkludert tredjeparts refusjon. (5) Tilbakekalling av bruk av helsetjenester de siste 12 månedene inkludert sykehusinnleggelse eller akuttbesøk. (6) Indikasjon for psykotrope medisiner (merk at formell diagnostisk intervju ikke vil bli utført på grunn av begrensninger i ED-innstillingen). (7) Årsak til det nåværende akuttmottaket (f.eks. angst, panikkanfall, forsettlig selvskade inkludert selvmordsforsøk, selvmordstanker, mordtanker, overdose av medisiner, skade på personer eller eiendom, annen aggresjon, psykose, alvorlig depresjon, annen psykiatrisk årsak, bivirkning). (8) Global Assessment of Function (GAF) skala, Clinical Global Impression Scale (CGI-I) og Clinical Global Efficacy Index (CGI-E), alle validerte skalaer som brukes mye i psykiatrisk forskning og (9) Klinisk toksisitet/skadelig medikament reaksjoner.

Merk at skalaene som er avgrenset i #8 ber om informasjon som vanligvis er en del av legens historie og pasientvurdering: - egenvurdering eller foreldre/omsorgspersons vurdering av pasientens generelle funksjon, legemiddeltolerans, legemiddeleffektivitet. Denne informasjonen er utviklet til validerte skalaer.

Prosessen er designet for å være relativt kort for å la studien fortsette innenfor arbeidsflyten til PED. Noe informasjon vil bli hentet fra den elektroniske journalen (medikamentnavn, behandlingsvarighet, tidligere psykiatriske diagnoser) hvis pasienten, forelderen og/eller omsorgspersonen er usikker eller ikke vet.

Statistiske analyser:

• Beskrivende statistikk, spesifikt proporsjoner, vil bli beregnet for: Misforhold mellom andelen barn som presenterer seg for PED med GeneSight RØD eller GUL kategorier og i.) akutt psykiatrisk/atferdskrise ED-besøk; ii.) serummedisinkonsentrasjoner, høye eller lave; og iii.) overdose av medikamenter.
• Hyppighet av selvrapporterte/omsorgsrapporterte negative skårer på GAF (skåre 5,6,7), CGI-I (score 5,6,7), CGI-E skårer
• Forholdet mellom Mismatch (RØD, GUL) og Match (GRØNN) og egen- og/eller omsorgsrapporterte GAF, CGI-I, CGI-E-poeng
• Beskrivende statistikk, spesifikt proporsjoner vil bli beregnet for: Mismatch av andel barn som presenterer for PED med GeneSight genotype RØD eller GUL kategorier og bivirkninger
• Frekvens av GeneSight genotype mismatch RØDE eller GUL kategorier og spesifikke bivirkninger/klinisk toksisitet