Lapsipotilaiden farmakogenominen profilointi

Tausta:

Centers for Disease Control and Prevention arvioi, että 13-20 % Yhdysvalloissa asuvista lapsista kokee mielenterveyden häiriön tietyn vuoden aikana ja arviolta 247 miljardia dollaria käytetään vuosittain lasten mielenterveyshäiriöihin. Viiden viime vuoden aikana päivystysosastoilla (ED) on ollut dramaattinen lisääntyminen mielenterveys- ja käyttäytymishäiriöiden arviointiin ja hoitoon saapuvien lapsipotilaiden määrässä niin, että sitä on kutsuttu kansalliseksi lasten mielenterveyskriisiksi. Samanaikaisesti tämän kasvun kanssa on ollut eksponentiaalinen lisääntyminen lasten määrässä, sekä alle 2-vuotiaille lapsille että nuorille, joille on määrätty yksi tai useampi psykotrooppinen lääke - masennuslääke (AD), psykoosilääkkeet (AP) ja huomiovajauslääkkeet. Hyperaktiivisuushäiriö (ADHD) - erilaisiin mielenterveys- ja käyttäytymishäiriöihin viimeisen 10 vuoden aikana. Lasten ensiapuosastollamme (PED) arvioidaan näiden lääkeryhmien tahallisia yliannostuksia, terapeuttisia virheitä ja/tai haittavaikutuksia (ADR), mikä saattaa johtua näitä lääkkeitä käyttävien lasten lisääntyneestä määrästä. National Poison Data Systemin (NPDS) raportoimat altistukset näille lääkeluokille lisääntyvät edelleen sekä lasten että nuorten keskuudessa.

Psykiatrisia lääkkeitä sisältävien haittavaikutusten (ADE) päivystyskäyntien määrä ja määrä yhdysvaltalaisten aikuisten keskuudessa ovat merkittäviä, vaikka lasten lukumäärät ovat vähemmän määriteltyjä. Lasten ja nuorten antipsykoottisten ja muiden psykotrooppisten lääkkeiden käyttöön liittyvien haitallisten lääketieteellisten tilojen kehittymisen on havaittu liittyvän merkittävästi korkeampiin terveydenhuollon kokonaiskustannuksiin ja avo-, ensiapu- ja laitoshoitopalvelujen korkeampaan käyttöön ajan myötä.

Ihmisten väliset erot kliinisissä vasteissa psykotrooppisiin lääkkeisiin ja lääkkeiden haittavaikutuksiin sairauden identtisyydestä tai etiologiasta huolimatta voidaan selittää paremmin potilaiden geneettisellä vaihtelulla kuin muilla erilaisilla tekijöillä. Selvitämme, liittyvätkö CYP450-lääkkeitä metaboloivia entsyymejä koodaavien geenien geneettiset polymorfismit terapeuttisiin epäonnistumisiin ja/tai toksisuuteen GeneSight®-bukkaalivanupuikkotestin avulla. Useat julkaistut aikuisten kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä kombinatorinen, usean geenin testi ennustaa paremmin masennuslääkehoidon tuloksia masennuksesta kärsiville potilaille ja heidän terveydenhuollon resurssien käytön kuin mikään testin sisältävistä yksittäisistä geeneistä. Yksi tutkimus osoitti 70 % paremman masennusoireiden paranemisen, kun GeneSight® ohjasi lääkäreiden hoitoa verrattuna ohjaamattomaan hoitoon, kun taas toinen osoitti 67 %:n kasvun terveydenhuollon käyntien kokonaismäärässä, kun lääkityssuunnitelmat eivät vastanneet heidän geneettisiä profiilejaan, mikä lisäsi merkittävästi terveydenhuoltokustannuksia. .19,20 National Institutes of Health Pharmacogenomics Research Networkin Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin viimeaikaiset suositukset viittaavat siihen, että nykyiset tiedot osoittavat, että CYP2D6:n ja CYP2C19:n genotyypit voivat johtaa erityisiin hoitosuosituksiin.

Tutkijoiden tietämyksen mukaan tämä tutkimus on yksi ensimmäisistä, joka ehdottaa farmakogenomisten testien käyttöä toksisuuden tai hoidon epäonnistumisen tutkimiseen psykotrooppisia lääkkeitä käyttävillä lapsipotilailla ja arvioi sen kliinistä hyötyä potilailla, jotka esiintyvät ED-kriisissä. Tämän tutkimuksen tulokset muuttavat hyvin todennäköisesti kliinistä käytäntöä, mikä johtaa lisääntyneeseen lasten ja nuorten farmakogenomiseen testaukseen heidän hoitopisteessään poliklinikoissa, laitoshoidoissa tai PED:issä. Jos tämä projekti onnistuu, se luo pohjan tuleville genotyyppisen "yhteensopivuuden" ja "epäsopivuuden" ja joko oireiden tai toksisten haittavaikutusten analysoinnille tässä kohortissa, joka esiintyy PED:lle verrattuna kontrollipopulaatioon avohoidossa.

Tutkimuspopulaatio: Osallistumiskriteerit: Tähän tutkimukseen sisällytetään kaksi psykotrooppisia lääkkeitä käyttävien PED-potilaiden luokkaa: (1) Lapset/nuoret, joilla on psykiatrinen/käyttäytymiskriisi tai tahallinen yliannostus. Tämä käsittäisi psykiatriseen arviointiin lähetetyt henkilöt, joilla saattaa olla käyttäytymisongelmia (aggressiivinen käytös, väkivaltainen käytös), itsemurha- tai murha-ajatuksia, viimeaikainen itsensä vahingoittaminen (itsemurhaaikoineen tai ilman), masennusta, psykoosia, ahdistusta, muuttunutta mielentilaa tai väkivaltaa. 2) Lapset/nuoret, jotka ilmoittavat PED:lle epäiltynä haittavaikutuksena jollekin psykotrooppiselle/ADHD-lääkkeelle (toksisuus)

Poissulkemiskriteerit: (1) Edellä mainittuja lääkkeitä käyttävät potilaat, jotka tulevat PED:lle päävalituksen kanssa, joka ei ole yllä lueteltu. (2) Osallistujat, joilla on akuutti alkoholi- tai huumemyrkytys. (3) Potilaat Alabaman henkilöstöhallinnon (DHR) huostassa. (4) Henkilöt, joiden sairaudet estävät osallistumisen. (5) Ne, joilla on aikaisempi farmakogenominen testaus.

Menetelmät:

Tutkijat rekisteröivät 100 3–18-vuotiasta potilasta, jotka käyttävät yhtä tai useampaa AD-, AP- ja/tai ADHD-lääkitystä ja jotka esittävät lastenlääkärille mielenterveys-/käyttäytymiskriisiä ja/tai haittavaikutuksia johonkin näitä lääkkeitä. Tämä käsittäisi psykiatriseen arviointiin lähetetyt henkilöt, joilla saattaa olla käyttäytymisongelmia, itsemurha- tai murha-ajatuksia, viimeaikainen itsensä vahingoittaminen (itsemurha-aikeilla tai ilman), masennus, psykoosi, ahdistuneisuus, muuttunut henkinen tila tai väkivalta.

Tietoon perustuva suostumusprosessi tapahtuu ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden aloittamista. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava jokaiselta potilaalta/vanhemmalta/laillisesta huoltajasta ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Suostumus 7–13-vuotiaille potilaille saadaan, elleivät poikkeamiskriteerit täyty.

Tiedonkeruu

Buccal Swab: GeneSight käyttää kombinatorista psykiatrista farmakogenomikaa (CPGx) monigeenistä lähestymistapaa tuottaakseen henkilökohtaisen tulkintaraportin, joka luokittelee psykotrooppiset lääkkeet kolmeen ryhmään (PUNAINEN [käytä varovaisemmin ja useammin seurantaan], KELTAINEN [käytä varoen], VIHREÄ [käyttö ohjeiden mukaan) perustuu objektiiviseen, näyttöön perustuvaan geeni-lääkevuorovaikutukseen. Tämä päätöksenteon tukityökalu auttaa kliinikoita tekemään tietoon perustuvia, näyttöön perustuvia päätöksiä oikeasta lääkevalinnasta, joka perustuu kliinisesti tärkeiden geneettisten varianttien testaukseen useissa farmakokineettisissä ja farmakodynaamisissa geeneissä, jotka vaikuttavat potilaan kykyyn sietää lääkkeitä tai reagoida niihin. Se koostuu vanupuikosta. GeneSight Psychotropic tarjoaa tietoa 38 FDA:n hyväksymästä masennuslääkkeestä ja psykoosilääkkeestä. GeneSight® ADHD tarjoaa tietoa 100 % FDA:n hyväksymistä ADHD-lääkkeistä.

Verinäytteet: Potilaan käyttämien lääkkeiden seerumipitoisuuksien mittaamiseen otetaan verta (15-20 ml riippuen siitä, kuinka monta lääkettä lapsi ottaa, 10 ml, jos potilas painaa < 14 kg). Pieni osa tästä verestä (5 ml) tallennetaan myös tulevia DNA-genomianalyysejä varten. Nämä verimäärät ovat kaikki tämän ikäryhmän potilaiden hyväksyttyjen tilavuuksien rajoissa.

Huomautus: Verinäytteet otetaan tavallisesti potilailta, joilla on lääkkeiden yliannostus, epäillään lääkkeen toksisuutta osana heidän vakioarviointiaan sekä monia potilaita, jotka joutuvat psykiatriseen sairaalahoitoon.

12-kytkentäinen elektrokardiogrammi: Taajuus, rytmi, QRS-väli, QT, korjattu QT-väli (QTc), liittimen R-aalto aVR:ssä tallennetaan. EKG on yleensä vakio-osa arvioitaessa nieltyjä/yliannostuksia/epäiltyjä lääkkeiden toksisuutta ja joskus potilaita, jotka joutuvat psykiatriseen sairaalahoitoon.

Näiden testien lisäksi keräämme myös: (1) Väestötiedot: ikä, sukupuoli/sukupuoli, rotu/etninen tausta, elintilanne, koulutustaso. (2) Lääkityshistoria: luettelo nykyisistä ja aiemmista psykotrooppisista lääkityshoidoista, mukaan lukien nimi, annokset, aloitus- ja lopetuspäivät sekä arvioitu vaste. (3) Kaikki muut lääkkeet. (4) Sosioekonomiset tiedot, mukaan lukien kolmannen osapuolen korvaukset. (5) Muistutus terveydenhuollon käytöstä viimeisten 12 kuukauden ajalta, mukaan lukien sairaalahoidot tai lääkärikäynnit. (6) Psykotrooppisen lääkityksen käyttöaihe (huomaa, että virallista diagnostista haastattelua ei suoriteta ED-asetuksen rajoitusten vuoksi). (7) Nykyisen lääkärikäynnin syy (esim. ahdistuneisuus, paniikkikohtaus, tahallinen itsensä vahingoittaminen, mukaan lukien itsemurhayritys, itsemurha-ajatukset, murha-ajatukset, lääkkeiden yliannostus, henkilö- tai omaisuusvahingot, muu aggressio, psykoosi, vakava masennus, muu psykiatrinen häiriö syy, haittavaikutus). (8) Global Assessment of Function (GAF) -asteikko, Clinical Global Impression Scale (CGI-I) ja Clinical Global Efficacy Index (CGI-E), kaikki validoidut asteikot, joita käytetään laajasti psykiatrisessa tutkimuksessa ja (9) Kliininen toksisuus/haittalääkkeet reaktiot.

Huomaa, että kohdassa #8 rajatuissa asteikoissa kysytään tietoja, jotka ovat yleensä osa lääkärin historiaa ja potilaan arviota: - itsearviointi tai vanhemman/hoitajan arvio potilaan yleisestä toimintakyvystä, lääkkeiden siedettävyydestä, lääkkeen tehosta. Nämä tiedot on kehitetty validoiduiksi asteikoksi.

Prosessi on suunniteltu suhteellisen lyhyeksi, jotta tutkimus voi edetä PED:n työnkulun puitteissa. Jotkin tiedot saadaan sähköisestä sairauskertomuksesta (lääkkeiden nimet, hoidon kesto, aikaisemmat psykiatriset diagnoosit), jos potilas, vanhempi ja/tai hoitaja on epävarma tai ei tiedä.

Tilastolliset analyysit:

• Kuvaavia tilastoja, erityisesti suhteita, lasketaan seuraaville: PED:lle saapuvien lasten osuudet eivät täsmää GeneSightin PUNAINEN tai KELTAINEN luokkiin ja i.) akuuttien psykiatristen/käyttäytymiskriisien ED-käyntien osalta; ii.) seerumin lääkepitoisuudet, korkeat tai matalat; ja iii.) huumeiden yliannostus.
• Itse ilmoittamien/hoitajan ilmoittamien negatiivisten pisteiden esiintymistiheys GAF-pisteissä (pisteet 5,6,7), CGI-I (pisteet 5,6,7), CGI-E-pisteet
• Epäsopivuuden (PUNAINEN, KELTAINEN) ja vastaavuuden (VIHREÄ) ja itsensä ja/tai hoidon raportoimien GAF-, CGI-I- ja CGI-E-pisteiden välinen suhde
• Kuvailevat tilastot, erityisesti suhteet lasketaan seuraaville: PED:lle saapuvien lasten osuuden epäsuhta GeneSightin genotyypin PUNAINEN tai KELTAINEN luokkiin ja lääkkeiden haittavaikutuksiin
• GeneSight-genotyyppien yhteensopimattomuuden esiintyvyys PUNAINEN tai KELTAINEN kategoriat ja erityiset haittavaikutukset/kliininen toksisuus