Profilo farmacogenomico dei pazienti pediatrici

Sfondo:

I Centers for Disease Control and Prevention stimano che il 13-20% dei bambini che vivono negli Stati Uniti soffrono di un disturbo mentale in un dato anno e ogni anno vengono spesi circa 247 miliardi di dollari per i disturbi mentali infantili. Negli ultimi 5 anni, i dipartimenti di emergenza (DE) hanno dovuto affrontare un aumento drammatico del volume di pazienti pediatrici che si presentano per la valutazione e il trattamento di disturbi mentali e comportamentali, al punto che è stata definita una crisi nazionale di salute mentale pediatrica. In concomitanza con questo aumento c'è stato l'aumento esponenziale del numero di bambini, sia bambini di 2 anni che adolescenti, a cui sono stati prescritti 1 o più farmaci psicotropi: antidepressivi (AD), antipsicotici (AP) e farmaci per il deficit di attenzione Disturbo da iperattività (ADHD) - per vari disturbi mentali e comportamentali negli ultimi 10 anni. Ulteriori overdose intenzionali, errori terapeutici e/o reazioni avverse ai farmaci (ADR) a queste classi di farmaci sono in fase di valutazione nel nostro dipartimento di emergenza pediatrica (PED), potenzialmente attribuibili all'aumento del numero di bambini che assumono questi farmaci. Le esposizioni segnalate dal National Poison Data System (NPDS) a queste classi di farmaci continuano ad aumentare sia nei bambini che negli adolescenti.

I numeri e i tassi di visite al pronto soccorso di eventi avversi da farmaci (ADE) che coinvolgono farmaci psichiatrici tra gli adulti statunitensi sono significativi, sebbene i numeri nei bambini siano meno ben definiti. Lo sviluppo di condizioni mediche avverse correlate all'uso di antipsicotici e altri farmaci psicotropi nei bambini e negli adolescenti è risultato essere significativamente associato a costi totali più elevati dell'assistenza sanitaria e a un maggiore utilizzo dei servizi ambulatoriali, di emergenza e ospedalieri nel tempo.

Le differenze interindividuali delle risposte cliniche delle persone ai farmaci psicotropi e le reazioni avverse ai farmaci nonostante la gravità o l'eziologia identiche della malattia possono essere spiegate meglio dalla variazione genetica tra i pazienti rispetto ad altri vari fattori. Determinare se i polimorfismi genetici per i geni che codificano per gli enzimi metabolizzanti del farmaco CYP450 sono associati a fallimenti terapeutici e/o tossicità utilizzando il test del tampone buccale GeneSight®. Numerosi studi clinici sugli adulti pubblicati hanno dimostrato che questo test multigenico combinatorio prevede meglio i risultati del trattamento antidepressivo per i pazienti con depressione e il loro utilizzo delle risorse sanitarie, rispetto a qualsiasi singolo gene che comprende il test. Uno studio ha dimostrato un miglioramento del 70% in più dei sintomi depressivi quando GeneSight® ha guidato il trattamento dei medici rispetto al trattamento non guidato, mentre un altro ha dimostrato un aumento del 67% delle visite sanitarie totali quando i piani terapeutici non corrispondevano ai loro profili genetici, contribuendo a un aumento significativo dei costi sanitari .19,20 Le recenti raccomandazioni del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium del National Institutes of Health Pharmacogenomics Research Network suggeriscono che i dati attuali indicano che i genotipi per CYP2D6 e CYP2C19 possono portare a raccomandazioni terapeutiche specifiche.

A conoscenza dei ricercatori, questo studio è uno dei primi a proporre l'uso di test farmacogenomici per studiare la tossicità o il fallimento del trattamento nei pazienti pediatrici che utilizzano farmaci psicotropi e valutarne l'utilità clinica nei pazienti che si presentano in crisi a un PS. È molto probabile che i risultati di questo studio cambino la pratica clinica portando a un aumento dei test farmacogenomici di bambini e adolescenti presso il loro punto di cura in cliniche ambulatoriali, servizi ospedalieri o PED. In caso di successo, questo progetto getterà le basi per future analisi prospettiche di "corrispondenza" genotipica rispetto a "mancata corrispondenza" e di esiti avversi sintomatici o tossici in questa coorte che si presenta a un PED rispetto a una popolazione di controllo in un ambiente ambulatoriale.

Popolazione dello studio: Criteri di inclusione: In questo studio saranno incluse due categorie di pazienti PED in terapia con farmaci psicotropi: (1) Bambini/adolescenti che presentano crisi psichiatriche/comportamentali o overdose intenzionale. Ciò includerebbe quelli inviati per la valutazione psichiatrica, che possono avere problemi comportamentali (comportamento aggressivo, comportamento violento), pensieri suicidi o omicidi, storia recente di autolesionismo (con o senza intento suicidario), depressione, psicosi, ansia, stato mentale alterato , o violenza. 2) Bambini/adolescenti che si presentano al PED con sospetta reazione avversa a uno qualsiasi dei farmaci psicotropi/ADHD (tossicità)

Criteri di esclusione: (1) Pazienti che assumono i suddetti farmaci che si presentano al PED con un disturbo principale diverso da quelli sopra elencati. (2) Partecipanti che presentano intossicazione acuta da alcol o droghe d'abuso. (3) Pazienti in custodia del Dipartimento delle Risorse Umane dell'Alabama (DHR). (4) Quelli con condizioni mediche che precludono la partecipazione. (5) Quelli con precedenti test di farmacogenomica.

Metodi:

Gli investigatori arruoleranno 100 pazienti di età compresa tra 3 e 18 anni che stanno assumendo 1 o più farmaci AD, AP e / o ADHD che si presentano al PED presso Children's of Alabama con crisi di salute mentale / comportamentale e / o reazione avversa al farmaco a uno dei questi farmaci. Ciò includerebbe quelli sottoposti a valutazione psichiatrica, che potrebbero avere problemi comportamentali, pensieri suicidi o omicidi, storia recente di autolesionismo (con o senza intento suicidario), depressione, psicosi, ansia, stato mentale alterato o violenza.

Il processo di consenso informato avrà luogo prima dell'avvio di qualsiasi procedura specifica dello studio. Il consenso informato scritto firmato e datato deve essere ottenuto da ciascun paziente/genitore/tutore legale prima dell'arruolamento nello studio. Il consenso per i pazienti di età compresa tra 7 e 13 anni sarà ottenuto a meno che non siano soddisfatti i criteri per la rinuncia.

Raccolta dati

Tampone buccale: GeneSight utilizza un approccio multigenico di farmacogenomica psichiatrica combinatoria (CPGx) per produrre un rapporto interpretativo personalizzato che classifica i farmaci psicotropi in tre gruppi (ROSSO [usare con maggiore cautela e con un monitoraggio più frequente], GIALLO [usare con cautela], VERDE [usare come indicato) sulla base di interazioni gene-farmaco oggettive e basate sull'evidenza. Questo strumento di supporto decisionale aiuta i medici a prendere decisioni informate e basate sull'evidenza sulla corretta selezione dei farmaci, sulla base dei test per varianti genetiche clinicamente importanti in più geni farmacocinetici e farmacodinamici che influenzano la capacità di un paziente di tollerare o rispondere ai farmaci. Consiste in un batuffolo di cotone. GeneSight Psychotropic fornisce informazioni su 38 farmaci antidepressivi e antipsicotici approvati dalla FDA. GeneSight® ADHD fornisce informazioni sul 100% dei farmaci approvati dalla FDA per l'ADHD.

Prelievo di sangue: Verrà prelevato il sangue per misurare le concentrazioni sieriche dei farmaci che il paziente sta assumendo (15-20 ml a seconda di quanti farmaci sta assumendo il bambino, 10 ml se il paziente è < 14 kg). Una piccola parte di questo sangue (5 ml) sarà anche conservata per future analisi genomiche del DNA. Questi volumi di sangue rientrano tutti nei volumi accettati per i pazienti in questa fascia di età.

Nota: i campioni di sangue vengono normalmente prelevati in pazienti con overdose di farmaci, sospetta tossicità da farmaci come parte della loro valutazione standard, nonché molti pazienti ricoverati in una struttura psichiatrica ospedaliera.

Elettrocardiogramma a 12 derivazioni: verranno registrati frequenza, ritmo, intervallo QRS, QT, intervallo QT corretto (QTc), onda R terminale nella derivazione aVR. L'ECG è di solito una parte standard della valutazione per ingestione/sovradosaggio/sospetta tossicità da farmaci e talvolta per i pazienti ricoverati in una struttura psichiatrica ospedaliera.

Oltre a questi test, raccoglieremo anche: (1) Dati demografici: età, sesso/genere, razza/etnia, situazione abitativa, livello di istruzione. (2) Anamnesi farmacologica: elenco dei trattamenti con farmaci psicotropi attuali e passati, inclusi nome, dosi, date di inizio e fine e risposta stimata. (3) Tutti gli altri farmaci. (4) Informazioni socioeconomiche, incluso il rimborso a terzi. (5) Richiamo dell'utilizzo dell'assistenza sanitaria nei 12 mesi precedenti, inclusi i ricoveri o le visite in PS. (6) Indicazione per farmaci psicotropi (si noti che l'intervista diagnostica formale non verrà eseguita a causa dei vincoli dell'impostazione ED). (7) Motivo dell'attuale visita in pronto soccorso (ad esempio, ansia, attacco di panico, autolesionismo intenzionale incluso tentativo di suicidio, ideazione suicidaria, ideazione omicida, overdose di farmaci, danno a persone o proprietà, altra aggressione, psicosi, depressione grave, altra malattia psichiatrica causa, reazione avversa al farmaco). (8) Scala Global Assessment of Function (GAF), Clinical Global Impression Scale (CGI-I) e Clinical Global Efficacy Index (CGI-E), tutte scale convalidate ampiamente utilizzate nella ricerca psichiatrica e (9) Tossicità clinica/farmaco avverso reazioni.

Si noti che le scale delineate al punto 8 richiedono informazioni che di solito fanno parte della storia del medico e della valutazione del paziente: - autovalutazione o valutazione del genitore/caregiver del funzionamento generale del paziente, tollerabilità del farmaco, efficacia del farmaco. Queste informazioni sono state sviluppate in scale convalidate.

Il processo è progettato per essere relativamente breve per consentire allo studio di procedere all'interno del flusso di lavoro della PED. Alcune informazioni saranno ottenute dalla cartella clinica elettronica (nomi dei farmaci, durata della terapia, precedenti diagnosi psichiatriche) se il paziente, il genitore e/o il caregiver non è sicuro o non lo sa.

Analisi statistiche:

• Le statistiche descrittive, in particolare le proporzioni, saranno calcolate per: Mancata corrispondenza della percentuale di bambini che si presentano a PED con categorie GeneSight RED o YELLOW e i.) visite di pronto soccorso per crisi psichiatriche/comportamentali acute; ii.) concentrazioni sieriche del farmaco, alte o basse; e iii.) overdose di droghe.
• Frequenza di punteggi negativi auto-riportati/riferiti dal caregiver su punteggi GAF (punteggio 5,6,7), CGI-I (punteggio 5,6,7), CGI-E
• Relazione tra Mismatch (ROSSO, GIALLO) e Match (VERDE) e punteggi GAF, CGI-I, CGI-E auto-riportati e/o riferiti dall'assistenza
• Verranno calcolate statistiche descrittive, in particolare le proporzioni per: Mancata corrispondenza della percentuale di bambini che si presentano a PED con genotipo GeneSight categorie ROSSO o GIALLO e reazioni avverse al farmaco
• Frequenza della mancata corrispondenza del genotipo GeneSight con le categorie ROSSO o GIALLO e specifiche reazioni avverse/tossicità clinica