Farmakogenomické profilování dětských pacientů

Pozadí:

Centra pro kontrolu a prevenci nemocí odhadují, že 13–20 % dětí žijících ve Spojených státech zažije v daném roce duševní poruchu a odhaduje se, že každý rok se na dětské duševní poruchy utratí 247 miliard dolarů. V posledních 5 letech čelila pohotovostní oddělení (ED) dramatickému nárůstu počtu dětských pacientů přicházejících k hodnocení a léčbě duševních poruch a poruch chování až do bodu, kdy to bylo nazváno národní krizí dětského duševního zdraví. Současně s tímto nárůstem došlo k exponenciálnímu nárůstu počtu dětí, a to jak dětí ve věku 2 let, tak dospívajících, kterým bylo předepsáno 1 nebo více psychotropních léků – antidepresiv (AD), antipsychotik (AP) a léků na deficit pozornosti. Hyperactivity Disorder (ADHD) – pro různé duševní poruchy a poruchy chování za posledních 10 let. Na našem dětském pohotovostním oddělení (PED) je vyhodnocováno více úmyslných předávkování, terapeutických chyb a/nebo nežádoucích reakcí na léky (ADR) u těchto skupin léků, které lze přičíst zvýšenému počtu dětí užívajících tyto léky. National Poison Data System (NPDS) – hlášené expozice těmto třídám léků se stále zvyšují jak u dětí, tak u dospívajících.

Počty a četnost návštěv pohotovosti na odděleních ADE zahrnujících psychiatrické léky mezi dospělými v USA jsou významné, i když počty u dětí jsou méně přesně definované. Bylo zjištěno, že vývoj nepříznivých zdravotních stavů souvisejících s užíváním antipsychotických a jiných psychotropních léků u dětí a dospívajících je významně spojen s vyššími celkovými náklady na zdravotní péči a vyšším využíváním ambulantních, pohotovostních a lůžkových služeb v průběhu času.

Interindividuální rozdíly v klinických odpovědích lidí na psychofarmaka a nežádoucích reakcích na léky navzdory stejné závažnosti nebo etiologii onemocnění lze lépe vysvětlit genetickými variacemi mezi pacienty než jinými různými faktory. Pomocí testu bukálních výtěrů GeneSight® určíme, zda genetické polymorfismy pro geny kódující enzymy metabolizující léky CYP450 jsou spojeny s terapeutickým selháním a/nebo toxicitou. Mnoho publikovaných klinických studií pro dospělé prokázalo, že tento kombinatorický, multigenový test lépe předpovídá výsledky antidepresivní léčby u pacientů s depresí a jejich využívání zdrojů zdravotní péče než kterýkoli z jednotlivých genů, které test tvoří. Jedna studie prokázala o 70 % větší zlepšení symptomů deprese, když léčba GeneSight® řídila lékaři ve srovnání s neřízenou léčbou, zatímco jiná prokázala 67% nárůst celkového počtu návštěv zdravotní péče, když léčebné plány neodpovídaly jejich genetickému profilu, což přispělo k významnému zvýšení nákladů na zdravotní péči. .19,20 Nedávná doporučení Konsorcia pro implementaci klinické farmakogenetiky z National Institutes of Health Farmakogenomics Research Network naznačují, že současné údaje naznačují, že genotypy pro CYP2D6 a CYP2C19 mohou vést ke specifickým léčebným doporučením.

Pokud je vědcům známo, tato studie je jednou z prvních, která navrhuje použití farmakogenomických testů ke studiu toxicity nebo selhání léčby u pediatrických pacientů užívajících psychotropní léky a hodnotí její klinickou užitečnost u pacientů s ED v krizích. Výsledky této studie velmi pravděpodobně změní klinickou praxi vedoucí ke zvýšenému farmakogenomickému testování dětí a dospívajících v místě jejich péče v ambulancích, lůžkových zařízeních nebo PED. Pokud bude tento projekt úspěšný, položí základy pro budoucí prospektivní analýzy genotypové „shody“ versus „neshody“ a buď symptomatických nebo toxických nepříznivých výsledků v této kohortě představující PED ve srovnání s kontrolní populací v ambulantním prostředí.

Populace studie: Kritéria pro zařazení: Do této studie budou zahrnuty dvě kategorie pacientů s PED užívající psychotropní léky: (1) Děti/dospívající s psychiatrickou/behaviorální krizí nebo úmyslným předávkováním. To by zahrnovalo osoby odeslané k psychiatrickému vyšetření, které mohou mít problémy s chováním (agresivní chování, násilné chování), sebevražedné nebo vražedné myšlenky, nedávnou historii sebepoškozování (se sebevražedným úmyslem nebo bez něj), depresi, psychózu, úzkost, změněný duševní stav nebo násilí. 2) Děti/dospívající, kteří se dostaví na PED s podezřením na nežádoucí lékovou reakci na některý z psychotropních/ADHD léků (toxicita)

Kritéria vyloučení: (1) Pacienti užívající výše uvedené léky, kteří se dostaví k PED s jinou hlavní stížností, než je uvedeno výše. (2) Účastníci, kteří trpí akutní intoxikací alkoholem nebo návykovými látkami. (3) Pacienti ve vazbě na oddělení lidských zdrojů (DHR) v Alabamě. (4) Osoby se zdravotním stavem, který účast vylučuje. (5) Ti s předchozím farmakogenomickým testováním.

Metody:

Vyšetřovatelé zařadí 100 pacientů ve věku 3–18 let, kteří užívají 1 nebo více léků proti AD, AP a/nebo ADHD, kteří se dostaví na PED v Children's of Alabama s krizí duševního zdraví/behaviorální krizí a/nebo nežádoucí reakcí na jeden z tyto léky. To by zahrnovalo osoby odeslané k psychiatrickému vyšetření, které mohou mít problémy s chováním, sebevražedné nebo vražedné myšlenky, nedávnou historii sebepoškozování (se sebevražedným úmyslem nebo bez něj), depresi, psychózu, úzkost, změněný duševní stav nebo násilí.

Proces informovaného souhlasu proběhne před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro studii. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas musí být získán od každého pacienta/rodiče/zákonného pečovatele před zařazením do studie. Souhlas pro pacienty ve věku 7–13 let bude získán, pokud nebudou splněna kritéria pro zproštění povinnosti.

Sběr dat

Bukální výtěr: GeneSight používá multigenový přístup kombinatorické psychiatrické farmakogenomiky (CPGx) k vytvoření personalizované interpretační zprávy, která kategorizuje psychotropní léky do tří skupin (ČERVENÁ [používat se zvýšenou opatrností a častějším monitorováním], ŽLUTÁ [používat opatrně], ZELENÁ [použijte podle pokynů) na základě objektivních interakcí gen-lék založených na důkazech. Tento nástroj na podporu rozhodování pomáhá lékařům činit informovaná a na důkazech podložená rozhodnutí o správném výběru léku na základě testování klinicky významných genetických variant ve více farmakokinetických a farmakodynamických genech, které ovlivňují schopnost pacienta tolerovat léky nebo na ně reagovat. Skládá se z vatového tamponu. GeneSight Psychotropic poskytuje informace o 38 antidepresivech a antipsychotických lécích schválených FDA. GeneSight® ADHD poskytuje informace o 100 % léků na ADHD schválených FDA.

Odběr krve: Bude odebrána krev pro měření sérových koncentrací léků, které pacient užívá (15-20 ml v závislosti na tom, kolik léků dítě užívá, 10 ml, pokud má pacient < 14 kg). Malá část této krve (5 ml) bude také uložena pro budoucí genomové analýzy DNA. Všechny tyto objemy krve jsou v rámci akceptovaných objemů pro pacienty v tomto věkovém rozmezí.

Poznámka: Vzorky krve se běžně odebírají u pacientů s předávkováním drogami, s podezřením na toxicitu léčiva jako součást jejich standardního hodnocení a také u mnoha pacientů přijatých do lůžkového psychiatrického zařízení.

12svodový elektrokardiogram: Zaznamená se frekvence, rytmus, interval QRS, QT, korigovaný interval QT (QTc), koncová vlna R ve svodu aVR. EKG je obvykle standardní součástí hodnocení při požití/předávkování/podezření na toxicitu léku a někdy u pacientů přijatých do lůžkového psychiatrického zařízení.

Kromě těchto testů budeme také shromažďovat: (1) Demografické údaje: věk, pohlaví/pohlaví, rasa/etnická příslušnost, životní situace, dosažené vzdělání. (2) Medikační historie: seznam současných a minulých psychotropních léčebných terapií včetně názvu, dávek, dat zahájení a ukončení a odhadované odpovědi. (3) Všechny ostatní léky. (4) Socioekonomické informace, včetně úhrad třetí stranou. (5) Odvolání využití zdravotní péče za posledních 12 měsíců včetně hospitalizace nebo návštěv na pohotovosti. (6) Indikace psychotropní medikace (všimněte si, že formální diagnostické pohovory nebudou prováděny kvůli omezením v prostředí ED). (7) Důvod aktuální návštěvy ED (např. úzkost, záchvaty paniky, úmyslné sebepoškozování včetně pokusu o sebevraždu, sebevražedné myšlenky, vražedné myšlenky, předávkování léky, poškození osob nebo majetku, jiná agrese, psychóza, těžká deprese, jiné psychiatrické problémy příčina, nežádoucí reakce léku). (8) Globální škála hodnocení funkce (GAF), škála klinického globálního dojmu (CGI-I) a klinický globální index účinnosti (CGI-E), všechny ověřené škály široce používané v psychiatrickém výzkumu a (9) Klinická toxicita/nežádoucí lék reakce.

Všimněte si, že škály uvedené v #8 požadují informace, které jsou obvykle součástí lékařské anamnézy a hodnocení pacienta: - sebehodnocení nebo hodnocení rodiče/pečovatele celkového fungování pacienta, snášenlivosti léku, účinnosti léku. Tyto informace byly vyvinuty do ověřených měřítek.

Proces je navržen tak, aby byl relativně krátký, aby umožnil studii pokračovat v rámci pracovního postupu PED. Některé informace budou získány z elektronické lékařské dokumentace (názvy léků, délka léčby, předchozí psychiatrické diagnózy), pokud si pacient, rodič a/nebo pečovatel není jistý nebo neví.

Statistické analýzy:

• Popisné statistiky, konkrétně proporce, budou vypočítány pro: Nesoulad podílu dětí přicházejících na PED s kategoriemi GeneSight RED nebo YELLOW a i.) akutní psychiatrické/behaviorální krize návštěvy ED; ii.) sérové ​​koncentrace léčiva, vysoké nebo nízké; a iii.) předávkování léky.
• Frekvence negativních skóre hlášených samotným/pečovatelem na GAF (skóre 5,6,7), CGI-I (skóre 5,6,7), CGI-E skóre
• Vztah mezi nesouladem (ČERVENÁ, ŽLUTÁ) a shodou (ZELENÁ) a skóre GAF, CGI-I, CGI-E nahlášenými o sobě a/nebo péči
• Popisné statistiky, konkrétně proporce, budou vypočítány pro: Nesoulad podílu dětí přicházejících do PED s genotypem GeneSight RED nebo YELLOW kategoriemi a nežádoucími účinky léků
• Frekvence neshody genotypu GeneSight ČERVENÁ nebo ŽLUTÁ kategorie a specifické nežádoucí reakce/klinická toxicita