Profilage pharmacogénomique des patients pédiatriques

Arrière-plan:

Les Centers for Disease Control and Prevention estiment que 13 à 20% des enfants vivant aux États-Unis souffrent d'un trouble mental au cours d'une année donnée et qu'environ 247 milliards de dollars sont dépensés chaque année pour les troubles mentaux infantiles. Au cours des 5 dernières années, les services d'urgence (SU) ont été confrontés à des augmentations spectaculaires du volume de patients pédiatriques se présentant pour l'évaluation et le traitement de troubles mentaux et comportementaux, au point où cela a été qualifié de crise nationale de santé mentale pédiatrique. Parallèlement à cette augmentation, il y a eu l'augmentation exponentielle du nombre d'enfants, à la fois des enfants aussi jeunes que 2 ans et des adolescents, à qui on a prescrit 1 ou plusieurs médicaments psychotropes - antidépresseurs (AD), antipsychotiques (AP) et médicaments pour le déficit de l'attention. Trouble d'hyperactivité (TDAH) - pour divers troubles mentaux et comportementaux au cours des 10 dernières années. Davantage de surdosages intentionnels, d'erreurs thérapeutiques et/ou de réactions indésirables aux médicaments (EIM) à ces classes de médicaments sont en cours d'évaluation dans notre service d'urgence pédiatrique (DAP), potentiellement attribuables au nombre accru d'enfants prenant ces médicaments. Système national de données sur les poisons (NPDS) - les expositions signalées à ces classes de médicaments continuent d'augmenter chez les enfants et les adolescents.

Le nombre et les taux de visites aux urgences pour événements indésirables liés aux médicaments (EIM) impliquant des médicaments psychiatriques chez les adultes américains sont significatifs, bien que les nombres chez les enfants soient moins bien définis. Le développement de conditions médicales défavorables liées à l'utilisation d'antipsychotiques et d'autres médicaments psychotropes chez les enfants et les adolescents s'est avéré être significativement associé à des coûts totaux plus élevés de soins de santé et à une utilisation plus élevée des services de consultation externe, d'urgence et d'hospitalisation au fil du temps.

Les différences interindividuelles des réponses cliniques des personnes aux psychotropes et aux effets indésirables des médicaments malgré une gravité ou une étiologie de la maladie identiques peuvent être mieux expliquées par la variation génétique entre les patients que par d'autres facteurs divers. Nous déterminerons si les polymorphismes génétiques des gènes codant pour les enzymes métabolisant les médicaments CYP450 sont associés à des échecs thérapeutiques et/ou à une toxicité à l'aide du test sur écouvillon buccal GeneSight®. Plusieurs études cliniques publiées sur des adultes ont démontré que ce test combinatoire multigénique prédit mieux les résultats du traitement antidépresseur pour les patients souffrant de dépression et leur utilisation des ressources de soins de santé, que n'importe lequel des gènes individuels qui composent le test. Une étude a démontré une amélioration supérieure de 70 % des symptômes dépressifs lorsque le traitement guidé par les médecins GeneSight® par rapport au traitement non guidé, tandis qu'une autre a démontré une augmentation de 67 % du nombre total de visites de soins de santé lorsque les plans de médicaments ne correspondaient pas à leurs profils génétiques, contribuant à une augmentation significative des coûts de santé .19,20 Les recommandations récentes du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium du National Institutes of Health Pharmacogenomics Research Network suggèrent que les données actuelles indiquent que les génotypes du CYP2D6 et du CYP2C19 peuvent conduire à des recommandations de traitement spécifiques.

À la connaissance des investigateurs, cette étude est l'une des premières à proposer l'utilisation de tests pharmacogénomiques pour étudier la toxicité ou l'échec du traitement chez les patients pédiatriques utilisant des médicaments psychotropes et évaluer son utilité clinique chez les patients se présentant en crise à un service d'urgence. Les résultats de cette étude sont très susceptibles de changer la pratique clinique conduisant à une augmentation des tests pharmacogénomiques des enfants et des adolescents à leur point de soins dans les cliniques externes, les services d'hospitalisation ou les PED. En cas de succès, ce projet jettera les bases de futures analyses prospectives de la « concordance » génotypique par rapport à la « discordance » et des résultats indésirables symptomatiques ou toxiques dans cette cohorte se présentant à un DEP par rapport à une population témoin dans un cadre ambulatoire.

Population étudiée : Critères d'inclusion : Deux catégories de patients atteints de DEP prenant des médicaments psychotropes seront inclus dans cet essai : (1) Enfants/adolescents qui présentent une crise psychiatrique/comportementale ou une surdose intentionnelle. Cela comprend les personnes référées pour une évaluation psychiatrique, qui peuvent avoir des problèmes de comportement (comportement agressif, comportement violent), des pensées suicidaires ou meurtrières, des antécédents récents d'automutilation (avec ou sans intention suicidaire), une dépression, une psychose, une anxiété, un état mental altéré , ou des violences. 2) Enfants/adolescents qui se présentent au PED avec une suspicion de réaction indésirable à l'un des médicaments psychotropes/TDAH (toxicité)

Critères d'exclusion : (1) Patients prenant les médicaments susmentionnés qui se présentent au PED avec une plainte principale autre que celles énumérées ci-dessus. (2) Participants qui présentent une intoxication aiguë à l'alcool ou à des drogues. (3) Patients détenus par le Département des ressources humaines de l'Alabama (DHR). (4) Ceux qui ont des conditions médicales qui empêchent la participation. (5) Ceux qui ont déjà subi des tests pharmacogénomiques.

Méthodes :

Les enquêteurs recruteront 100 patients âgés de 3 à 18 ans qui prennent au moins un médicament contre la MA, la PA et/ou le TDAH et qui se présentent au PED du Children's of Alabama avec une crise de santé mentale/comportementale et/ou une réaction indésirable à l'un des médicaments. ces médicaments. Cela comprend les personnes référées pour une évaluation psychiatrique, qui peuvent avoir des problèmes de comportement, des pensées suicidaires ou meurtrières, des antécédents récents d'automutilation (avec ou sans intention suicidaire), une dépression, une psychose, de l'anxiété, un état mental altéré ou de la violence.

Le processus de consentement éclairé aura lieu avant le lancement de toute procédure spécifique à l'étude. Un consentement éclairé écrit signé et daté doit être obtenu de chaque patient/parent/soignant légal avant l'inscription à l'étude. L'assentiment des patients âgés de 7 à 13 ans sera obtenu à moins que les critères de dérogation ne soient remplis.

Collecte de données

Écouvillon buccal : GeneSight utilise une approche multigénique de pharmacogénomique psychiatrique combinatoire (CPGx) pour produire un rapport d'interprétation personnalisé qui classe les médicaments psychotropes en trois groupes (ROUGE [à utiliser avec une prudence accrue et avec une surveillance plus fréquente], JAUNE [à utiliser avec prudence], VERT[à utiliser selon les instructions) sur la base d'interactions gène-médicament objectives et fondées sur des preuves. Cet outil d'aide à la décision aide les cliniciens à prendre des décisions éclairées et fondées sur des données probantes concernant la sélection appropriée des médicaments, sur la base des tests de variantes génétiques cliniquement importantes dans plusieurs gènes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qui affectent la capacité d'un patient à tolérer ou à répondre aux médicaments. Il se compose d'un coton-tige. GeneSight Psychotropic fournit des informations sur 38 antidépresseurs et antipsychotiques approuvés par la FDA. GeneSight® ADHD fournit des informations sur 100 % des médicaments approuvés par la FDA pour le TDAH.

Prélèvement sanguin : du sang pour mesurer les concentrations sériques des médicaments que le patient prend sera prélevé (15-20 ml selon le nombre de médicaments que l'enfant prend, 10 ml si le patient pèse < 14 kg). Une petite partie de ce sang (5 ml) sera également mise en banque pour de futures analyses génomiques de l'ADN. Ces volumes sanguins sont tous dans les volumes acceptés pour les patients de cette tranche d'âge.

Remarque : Des échantillons de sang sont normalement prélevés chez des patients présentant une surdose de drogue, une suspicion de toxicité médicamenteuse dans le cadre de leur évaluation standard ainsi que chez de nombreux patients admis dans un établissement psychiatrique pour patients hospitalisés.

Électrocardiogramme à 12 dérivations : la fréquence, le rythme, l'intervalle QRS, le QT, l'intervalle QT corrigé (QTc), l'onde R terminale dans la dérivation aVR seront enregistrés. L'ECG est généralement une partie standard de l'évaluation des ingestions/surdosage/toxicité médicamenteuse suspectée et parfois pour les patients admis dans un établissement psychiatrique pour patients hospitalisés.

En plus de ces tests, nous collecterons également : (1) Données démographiques : âge, sexe/genre, race/ethnicité, situation de vie, niveau d'instruction. (2) Historique des médicaments : liste des traitements médicamenteux psychotropes actuels et passés, y compris le nom, les doses, les dates de début et de fin et la réponse estimée. (3) Tous les autres médicaments. (4) Informations socio-économiques, y compris remboursement par des tiers. (5) Rappel de l'utilisation des soins de santé au cours des 12 derniers mois, y compris les hospitalisations ou les visites aux urgences. (6) Indication de médicaments psychotropes (notez qu'un entretien diagnostique formel ne sera pas effectué en raison des contraintes du milieu d'urgence). (7) Raison de la visite actuelle à l'urgence (par exemple, anxiété, attaque de panique, automutilation intentionnelle, y compris tentative de suicide, idées suicidaires, idées d'homicide, surdose de médicaments, préjudice aux personnes ou aux biens, autre agression, psychose, dépression grave, autres troubles psychiatriques cause, réaction indésirable au médicament). (8) Échelle d'évaluation globale de la fonction (GAF), échelle d'impression clinique globale (CGI-I) et indice d'efficacité clinique globale (CGI-E), toutes des échelles validées largement utilisées dans la recherche psychiatrique et (9) toxicité clinique/médicament indésirable réactions.

Notez que les échelles délimitées au point 8 demandent des informations qui font généralement partie des antécédents du médecin et de l'évaluation du patient : auto-évaluation ou évaluation par le parent/soignant du fonctionnement général du patient, de la tolérance aux médicaments, de l'efficacité des médicaments. Ces informations ont été développées dans des échelles validées.

Le processus est conçu pour être relativement bref afin de permettre à l'étude de se dérouler dans le cadre du flux de travail du PED. Certaines informations seront obtenues à partir du dossier médical électronique (noms des médicaments, durée du traitement, diagnostics psychiatriques antérieurs) si le patient, le parent et/ou le soignant n'est pas sûr ou ne sait pas.

Analyses statistiques:

• Les statistiques descriptives, en particulier les proportions, seront calculées pour : l'inadéquation de la proportion d'enfants se présentant au PED avec les catégories GeneSight ROUGE ou JAUNE et i.) visites aux urgences en cas de crise psychiatrique/comportementale aiguë ; ii.) concentrations sériques de médicament, élevées ou faibles ; et iii.) surdosage de médicaments.
• Fréquence des scores négatifs autodéclarés/rapportés par les soignants sur GAF (score 5,6,7), CGI-I (score 5,6,7), scores CGI-E
• Relation entre l'incompatibilité (ROUGE, JAUNE) et la correspondance (VERT) et les scores GAF, CGI-I, CGI-E autodéclarés et/ou déclarés par les soins
• Des statistiques descriptives, en particulier les proportions, seront calculées pour : l'inadéquation de la proportion d'enfants se présentant au PED avec les catégories de génotype ROUGE ou JAUNE de GeneSight et les effets indésirables des médicaments
• Fréquence des incompatibilités de génotype GeneSight Catégories ROUGE ou JAUNE et effets indésirables spécifiques/toxicité clinique