Pharmakogenomisches Profiling von pädiatrischen Patienten

Hintergrund:

Die Centers for Disease Control and Prevention schätzen, dass 13-20 % der in den Vereinigten Staaten lebenden Kinder in einem bestimmten Jahr an einer psychischen Störung leiden, und jedes Jahr werden schätzungsweise 247 Milliarden US-Dollar für psychische Störungen bei Kindern ausgegeben. In den letzten 5 Jahren waren Notaufnahmen (ED) mit einem dramatischen Anstieg der Anzahl pädiatrischer Patienten konfrontiert, die sich zur Bewertung und Behandlung von psychischen und Verhaltensstörungen vorstellten, bis zu dem Punkt, an dem dies als nationale pädiatrische psychische Gesundheitskrise bezeichnet wurde. Gleichzeitig mit diesem Anstieg war die exponentielle Zunahme der Zahl der Kinder, sowohl Kinder im Alter von 2 Jahren als auch Jugendliche, denen 1 oder mehr Psychopharmaka verschrieben wurden – Antidepressiva (AD), Antipsychotika (AP) und Medikamente gegen Aufmerksamkeitsdefizit Hyperaktivitätsstörung (ADHS) – für verschiedene psychische und Verhaltensstörungen in den letzten 10 Jahren. Weitere absichtliche Überdosierungen, Therapiefehler und/oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf diese Medikamentenklassen werden in unserer pädiatrischen Notaufnahme (PED) evaluiert, was möglicherweise auf die erhöhte Anzahl von Kindern zurückzuführen ist, die diese Medikamente einnehmen. Vom National Poison Data System (NPDS) gemeldete Expositionen gegenüber diesen Medikamentenklassen nehmen sowohl bei Kindern als auch bei Jugendlichen weiter zu.

Zahlen und Raten von Notaufnahmen in der Notaufnahme mit psychiatrischen Medikamenten bei Erwachsenen in den USA sind signifikant, obwohl die Zahlen bei Kindern weniger gut definiert sind. Es wurde festgestellt, dass die Entwicklung unerwünschter medizinischer Zustände im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika und anderen Psychopharmaka bei Kindern und Jugendlichen signifikant mit höheren Gesamtkosten der Gesundheitsversorgung und einer höheren Inanspruchnahme von ambulanten, Notfall- und stationären Diensten im Laufe der Zeit verbunden ist.

Interindividuelle Unterschiede im klinischen Ansprechen von Patienten auf Psychopharmaka und unerwünschte Arzneimittelwirkungen trotz identischer Schwere oder Ätiologie der Erkrankung lassen sich möglicherweise besser durch genetische Unterschiede zwischen den Patienten erklären als durch verschiedene andere Faktoren. Mithilfe des GeneSight®-Bukkalabstrichtests werden wir bestimmen, ob genetische Polymorphismen für Gene, die für CYP450-Medikamenten metabolisierende Enzyme codieren, mit Therapieversagen und/oder Toxizität assoziiert sind. Mehrere veröffentlichte klinische Studien mit Erwachsenen haben gezeigt, dass dieser kombinatorische Multi-Gen-Test die Ergebnisse der Behandlung mit Antidepressiva bei Patienten mit Depressionen und deren Nutzung von Gesundheitsressourcen besser vorhersagt als jedes der einzelnen Gene, aus denen der Test besteht. Eine Studie zeigte eine um 70 % größere Verbesserung der depressiven Symptome bei einer von GeneSight® angeleiteten ärztlichen Behandlung im Vergleich zu einer ungeführten Behandlung, während eine andere eine um 67 % höhere Gesamtzahl von Arztbesuchen zeigte, wenn die Medikationspläne nicht mit ihren genetischen Profilen übereinstimmten, was zu einem signifikanten Anstieg der Gesundheitskosten beitrug .19,20 Jüngste Empfehlungen des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium des National Institutes of Health Pharmacogenomics Research Network deuten darauf hin, dass aktuelle Daten darauf hindeuten, dass Genotypen für CYP2D6 und CYP2C19 zu spezifischen Behandlungsempfehlungen führen können.

Nach Kenntnis der Forscher ist diese Studie eine der ersten, die die Verwendung von pharmakogenomischen Tests vorschlägt, um Toxizität oder Behandlungsversagen bei pädiatrischen Patienten zu untersuchen, die psychotrope Medikamente einnehmen, und ihren klinischen Nutzen bei Patienten zu bewerten, die sich in einer Notaufnahme in einer Krise vorstellen. Die Ergebnisse dieser Studie werden sehr wahrscheinlich die klinische Praxis verändern und zu vermehrten pharmakogenomischen Tests von Kindern und Jugendlichen am Point-of-Care in Ambulanzen, stationären Diensten oder PEDs führen. Bei Erfolg wird dieses Projekt die Grundlage für zukünftige prospektive Analysen von genotypischer "Übereinstimmung" versus "Nichtübereinstimmung" und entweder symptomatischen oder toxischen Nebenwirkungen in dieser Kohorte legen, die sich einer PED im Vergleich zu einer Kontrollpopulation in einem ambulanten Umfeld präsentiert.

Studienpopulation: Einschlusskriterien: Zwei Kategorien von PED-Patienten, die Psychopharmaka einnehmen, werden in diese Studie eingeschlossen: (1) Kinder/Jugendliche mit psychiatrischen/Verhaltenskrisen oder absichtlicher Überdosierung. Dazu gehören diejenigen, die zur psychiatrischen Untersuchung überwiesen werden, die möglicherweise Verhaltensprobleme (aggressives Verhalten, gewalttätiges Verhalten), Selbstmord- oder Mordgedanken, kürzlich aufgetretene Selbstverletzungen (mit oder ohne Selbstmordabsicht), Depressionen, Psychosen, Angstzustände oder einen veränderten Geisteszustand haben , oder Gewalt. 2) Kinder/Jugendliche, die sich mit Verdacht auf eine unerwünschte Arzneimittelwirkung auf eines der Psychopharmaka/ADHS-Medikamente (Toxizität) beim PED vorstellen

Ausschlusskriterien: (1) Patienten mit den oben genannten Medikamenten, die sich mit einer anderen Hauptbeschwerde als den oben aufgeführten beim PED vorstellen. (2) Teilnehmer mit akuter Alkohol- oder Drogenvergiftung. (3) Patienten im Gewahrsam des Alabama Department of Human Resources (DHR). (4) Personen mit Erkrankungen, die eine Teilnahme ausschließen. (5) Personen mit vorherigen pharmakogenomischen Tests.

Methoden:

Die Ermittler werden 100 Patienten im Alter von 3 bis 18 Jahren einschreiben, die 1 oder mehrere AD-, AP- und/oder ADHS-Medikamente einnehmen, die sich bei Children's of Alabama mit psychischen Gesundheits-/Verhaltenskrisen und/oder unerwünschten Arzneimittelreaktionen bei der PED vorstellen diese Medikamente. Dazu gehören diejenigen, die zur psychiatrischen Untersuchung überwiesen werden, die möglicherweise Verhaltensprobleme, Selbstmord- oder Mordgedanken, kürzliche Selbstverletzung (mit oder ohne Selbstmordabsicht), Depressionen, Psychosen, Angstzustände, veränderten Geisteszustand oder Gewalt haben.

Das Einwilligungsverfahren findet statt, bevor studienspezifische Verfahren eingeleitet werden. Vor der Aufnahme in die Studie muss von jedem Patienten/Elternteil/Betreuer eine unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden. Die Zustimmung für Patienten im Alter von 7 bis 13 Jahren wird eingeholt, es sei denn, die Kriterien für einen Verzicht sind erfüllt.

Datensammlung

Wangenabstrich: GeneSight verwendet einen kombinatorischen psychiatrischen pharmakogenomischen (CPGx) Multi-Gen-Ansatz, um einen personalisierten Interpretationsbericht zu erstellen, der psychotrope Medikamente in drei Gruppen einteilt (ROT [mit erhöhter Vorsicht und häufigerer Überwachung verwenden], GELB [mit Vorsicht verwenden], GREEN [Gebrauch wie angegeben) auf der Grundlage objektiver, evidenzbasierter Gen-Arzneimittel-Wechselwirkungen. Dieses Tool zur Entscheidungsunterstützung hilft Ärzten, fundierte, evidenzbasierte Entscheidungen über die richtige Arzneimittelauswahl zu treffen, basierend auf der Prüfung auf klinisch wichtige genetische Varianten in mehreren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Genen, die die Fähigkeit eines Patienten beeinflussen, Medikamente zu vertragen oder darauf zu reagieren. Es besteht aus einem Wattestäbchen. GeneSight Psychotropic bietet Informationen zu 38 von der FDA zugelassenen Antidepressiva und Antipsychotika. GeneSight® ADHD bietet Informationen zu 100 % der von der FDA zugelassenen Medikamente für ADHS.

Blutentnahme: Es wird Blut zur Messung der Serumkonzentrationen der Medikamente, die der Patient einnimmt, entnommen (15-20 ml, je nachdem, wie viele Medikamente das Kind einnimmt, 10 ml, wenn der Patient < 14 kg wiegt). Ein kleiner Teil dieses Blutes (5 ml) wird auch für zukünftige DNA-Genomanalysen aufbewahrt. Diese Blutvolumina liegen alle innerhalb akzeptierter Volumina für Patienten in diesem Altersbereich.

Hinweis: Blutproben werden normalerweise bei Patienten mit Arzneimittelüberdosierung, Verdacht auf Arzneimitteltoxizität im Rahmen ihrer Standardbewertung sowie bei vielen Patienten, die in eine stationäre psychiatrische Einrichtung aufgenommen werden, entnommen.

12-Kanal-Elektrokardiogramm: Frequenz, Rhythmus, QRS-Intervall, QT, korrigiertes QT-Intervall (QTc), terminale R-Welle im aVR der Ableitung werden aufgezeichnet. Das EKG ist in der Regel ein Standardbestandteil der Beurteilung bei Einnahme/Überdosierung/Verdacht auf Arzneimitteltoxizität und manchmal bei Patienten, die in eine stationäre psychiatrische Einrichtung aufgenommen werden.

Zusätzlich zu diesen Tests erheben wir auch: (1) Demografische Daten: Alter, Geschlecht/Geschlecht, Rasse/Ethnizität, Lebenssituation, Bildungsabschluss. (2) Medikationshistorie: Liste aktueller und früherer Behandlungen mit Psychopharmaka, einschließlich Name, Dosierung, Datum des Beginns und Endes sowie geschätztes Ansprechen. (3) Alle anderen Medikamente. (4) Sozioökonomische Informationen, einschließlich Erstattung durch Dritte. (5) Erinnerung an die Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung in den letzten 12 Monaten, einschließlich Krankenhausaufenthalt oder ED-Besuche. (6) Indikation für Psychopharmaka (beachten Sie, dass formale diagnostische Gespräche aufgrund von Einschränkungen des ED-Settings nicht durchgeführt werden). (7) Grund für den aktuellen ED-Besuch (z. B. Angst, Panikattacke, vorsätzliche Selbstverletzung einschließlich Selbstmordversuch, Selbstmordgedanken, Mordgedanken, Überdosierung von Medikamenten, Personen- oder Sachschaden, andere Aggression, Psychose, schwere Depression, andere psychiatrische Ursache, unerwünschte Arzneimittelwirkung). (8) Global Assessment of Function (GAF)-Skala, Clinical Global Impression Scale (CGI-I) und Clinical Global Efficacy Index (CGI-E), alles validierte Skalen, die ausgiebig in der psychiatrischen Forschung verwendet werden, und (9) Klinische Toxizität/Nebenwirkung Reaktionen.

Beachten Sie, dass die in Nr. 8 skizzierten Skalen nach Informationen fragen, die normalerweise Teil der Anamnese und Patientenbeurteilung des Arztes sind: - Selbsteinschätzung oder die Einschätzung der Eltern/Betreuer der allgemeinen Funktionsfähigkeit des Patienten, Arzneimittelverträglichkeit, Arzneimittelwirksamkeit. Diese Informationen wurden zu validierten Skalen entwickelt.

Der Prozess ist relativ kurz gehalten, damit die Studie im Arbeitsablauf des PED ablaufen kann. Einige Informationen werden aus der elektronischen Krankenakte (Medikamentennamen, Therapiedauer, frühere psychiatrische Diagnosen) eingeholt, wenn der Patient, die Eltern und/oder die Betreuungsperson unsicher sind oder es nicht wissen.

Statistische Analysen:

• Beschreibende Statistiken, insbesondere Anteile, werden berechnet für: Nichtübereinstimmung des Anteils der Kinder, die sich bei PED vorstellen, mit GeneSight-Kategorien ROT oder GELB und i.) akute Psychiatrie-/Verhaltenskrisenbesuche in der Notaufnahme; ii.) Arzneimittelkonzentrationen im Serum, hoch oder niedrig; und iii.) Überdosierung von Medikamenten.
• Häufigkeit von selbstberichteten/von Pflegekräften berichteten negativen Werten bei GAF (Wert 5,6,7), CGI-I (Wert 5,6,7), CGI-E-Werte
• Beziehung zwischen Mismatch (ROT, GELB) und Match (GRÜN) und selbst- und/oder pflegeberichteten GAF-, CGI-I-, CGI-E-Scores
• Beschreibende Statistiken, insbesondere Anteile werden berechnet für: Nichtübereinstimmung des Anteils der Kinder, die sich bei PED mit GeneSight-Genotyp-ROT- oder GELB-Kategorien und unerwünschten Arzneimittelwirkungen vorstellen
• Häufigkeit der ROT- oder GELB-Kategorien von nicht übereinstimmenden GeneSight-Genotypen und spezifische Nebenwirkungen/klinische Toxizität