Фармакогеномное профилирование пациентов детского возраста

Фон:

По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний, от 13 до 20% детей, живущих в Соединенных Штатах, страдают психическими расстройствами в определенный год, а на детские психические расстройства ежегодно тратится около 247 миллиардов долларов. За последние 5 лет отделения неотложной помощи (ED) столкнулись с резким увеличением числа педиатрических пациентов, обращающихся за оценкой и лечением психических и поведенческих расстройств, до такой степени, что это было названо национальным педиатрическим кризисом психического здоровья. С этим увеличением совпало экспоненциальное увеличение числа детей, как детей в возрасте 2 лет, так и подростков, которым прописывали 1 или более психотропных препаратов — антидепрессанты (АД), нейролептики (АП) и лекарства от дефицита внимания. Синдром гиперактивности (СДВГ) — различные психические и поведенческие расстройства за последние 10 лет. В нашем педиатрическом отделении неотложной помощи (PED) оценивается больше преднамеренных передозировок, терапевтических ошибок и / или побочных реакций (ADR) на эти классы лекарств, что может быть связано с увеличением числа детей, принимающих эти лекарства. Национальная система данных о ядах (NPDS) сообщает о том, что воздействие этих классов лекарств продолжает расти как у детей, так и у подростков.

Количество и частота посещений отделений неотложной помощи в связи с нежелательными лекарственными препаратами (ADE), связанными с приемом психиатрических препаратов, среди взрослых в США значительны, хотя цифры у детей менее четко определены. Было обнаружено, что развитие неблагоприятных медицинских состояний, связанных с применением антипсихотических и других психотропных препаратов у детей и подростков, в значительной степени связано с более высокими общими затратами на здравоохранение и более широким использованием амбулаторных, неотложных и стационарных услуг с течением времени.

Индивидуальные различия клинической реакции людей на психотропные препараты и побочные реакции на лекарства, несмотря на идентичную тяжесть заболевания или этиологию, могут быть лучше объяснены генетическими различиями среди пациентов, чем другими различными факторами. Мы определим, связаны ли генетические полиморфизмы генов, кодирующих ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты CYP450, с терапевтическими неудачами и/или токсичностью, с помощью теста буккального мазка GeneSight®. Многочисленные опубликованные клинические исследования взрослых показали, что этот комбинаторный мультигенный тест лучше предсказывает результаты лечения антидепрессантами пациентов с депрессией и использование ими ресурсов здравоохранения, чем любой из отдельных генов, входящих в состав теста. Одно исследование продемонстрировало улучшение депрессивных симптомов на 70 % больше при лечении под контролем врача GeneSight® по сравнению с неконтролируемым лечением, в то время как другое продемонстрировало увеличение общего числа посещений врача на 67 %, когда планы лечения не соответствовали их генетическим профилям, что способствовало значительному увеличению расходов на здравоохранение. .19,20 Недавние рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики Исследовательской сети фармакогеномики Национального института здравоохранения предполагают, что текущие данные указывают на то, что генотипы CYP2D6 и CYP2C19 могут привести к конкретным рекомендациям по лечению.

Насколько известно исследователям, это исследование является одним из первых, в котором предлагается использовать фармакогеномные тесты для изучения токсичности или неэффективности лечения у педиатрических пациентов, использующих психотропные препараты, и оценить его клиническую полезность у пациентов, поступающих в кризисное состояние в отделении неотложной помощи. Результаты этого исследования, скорее всего, изменят клиническую практику, что приведет к увеличению фармакогеномного тестирования детей и подростков в местах их оказания помощи в амбулаторных клиниках, стационарных службах или ПНП. В случае успеха этот проект заложит основу для будущих проспективных анализов генотипического «совпадения» и «несоответствия», а также симптоматических или токсических неблагоприятных исходов в этой когорте пациентов, получающих ПНП, по сравнению с контрольной популяцией в амбулаторных условиях.

Исследуемая популяция: Критерии включения: В это исследование будут включены две категории пациентов с ПЭС, принимающих психотропные препараты: (1) Дети/подростки с психиатрическим/поведенческим кризисом или преднамеренной передозировкой. Сюда входят лица, направленные на психиатрическую экспертизу, у которых могут быть поведенческие проблемы (агрессивное поведение, насильственное поведение), мысли о самоубийстве или убийстве, недавняя история самоповреждения (с суицидальным намерением или без него), депрессия, психоз, тревога, измененное психическое состояние. , или насилие. 2) Дети/подростки, которые обращаются в PED с подозрением на побочную лекарственную реакцию на любой из психотропных препаратов/лекарств от СДВГ (токсичность)

Критерии исключения: (1) Пациенты, принимающие вышеупомянутые лекарства, которые обращаются в ПНП с основной жалобой, отличной от перечисленных выше. (2) Участники с острой интоксикацией алкоголем или наркотиками. (3) Пациенты, находящиеся под опекой Департамента кадров Алабамы (DHR). (4) Лица с медицинскими показаниями, препятствующими участию. (5) Лица, ранее прошедшие фармакогеномное тестирование.

Методы:

Исследователи зарегистрируют 100 пациентов в возрасте от 3 до 18 лет, принимающих одно или более лекарств от БА, АР и/или СДВГ, поступающих в PED в Children's of Alabama с психическим здоровьем/поведенческим кризисом и/или побочной реакцией на один из препаратов. эти наркотики. Сюда входят лица, направленные на психиатрическую оценку, у которых могут быть поведенческие проблемы, мысли о самоубийстве или убийстве, недавняя история членовредительства (с суицидальным намерением или без него), депрессия, психоз, тревога, измененное психическое состояние или насилие.

Процесс информированного согласия будет иметь место до того, как будут инициированы какие-либо процедуры, относящиеся к конкретному исследованию. Подписанное и датированное письменное информированное согласие должно быть получено от каждого пациента/родителя/законного опекуна до включения в исследование. Согласие для пациентов в возрасте 7–13 лет будет получено, если не будут соблюдены критерии отказа.

Сбор данных

Щечный мазок: GeneSight использует мультигенный подход комбинаторной психиатрической фармакогеномики (CPGx) для создания персонализированного интерпретирующего отчета, в котором психотропные препараты распределяются по трем группам (КРАСНЫЙ [использовать с повышенной осторожностью и с более частым мониторингом], ЖЕЛТЫЙ [использовать с осторожностью], ЗЕЛЕНЫЙ [использовать по назначению) на основе объективных, научно обоснованных взаимодействий между генами и лекарствами. Этот инструмент поддержки принятия решений помогает клиницистам принимать обоснованные, основанные на фактических данных решения о правильном выборе лекарств на основе тестирования клинически важных генетических вариантов в нескольких фармакокинетических и фармакодинамических генах, которые влияют на способность пациента переносить лекарства или реагировать на них. Он состоит из ватной палочки. GeneSight Psychotropic предоставляет информацию о 38 одобренных FDA антидепрессантах и ​​антипсихотических препаратах. GeneSight® ADHD предоставляет информацию о 100% одобренных FDA лекарствах от СДВГ.

Забор крови: будет получена кровь для измерения концентрации в сыворотке лекарств, которые принимает пациент (15-20 мл в зависимости от того, сколько лекарств принимает ребенок, 10 мл, если вес пациента < 14 кг). Небольшая часть этой крови (5 мл) также будет сохранена для будущих геномных анализов ДНК. Все эти объемы крови находятся в пределах допустимых объемов для пациентов этого возрастного диапазона.

Примечание. Образцы крови обычно берут у пациентов с передозировкой наркотиков, подозрением на токсичность препарата в рамках их стандартной оценки, а также у многих пациентов, поступающих в стационарное психиатрическое учреждение.

Электрокардиограмма в 12 отведениях: регистрируются частота, ритм, интервал QRS, QT, скорректированный интервал QT (QTc), терминальный зубец R в отведении aVR. ЭКГ обычно является стандартной частью обследования при приеме внутрь/передозировке/подозрении на токсичность препарата, а иногда и у пациентов, поступающих в стационарное психиатрическое учреждение.

В дополнение к этим тестам мы также соберем: (1) Демографические данные: возраст, пол/пол, раса/этническая принадлежность, жизненная ситуация, уровень образования. (2) История лечения: список текущих и прошлых курсов лечения психотропными препаратами, включая название, дозы, даты начала и окончания, а также предполагаемый ответ. (3) Все другие лекарства. (4) Социально-экономическая информация, включая возмещение расходов третьей стороной. (5) Напоминание об использовании медицинских услуг за предыдущие 12 месяцев, включая госпитализацию или посещения отделений неотложной помощи. (6) Показания к приему психотропных препаратов (обратите внимание, что официальное диагностическое интервью не будет проводиться из-за ограничений в условиях отделения неотложной помощи). (7) Причина текущего визита в отделение неотложной помощи (например, тревога, паническая атака, преднамеренное самоповреждение, включая попытку самоубийства, суицидальные мысли, мысли об убийстве, передозировка лекарств, причинение вреда людям или имуществу, другая агрессия, психоз, тяжелая депрессия, другие психические расстройства). причина, побочная реакция на лекарство). (8) Шкала общей оценки функции (GAF), Шкала общего клинического впечатления (CGI-I) и Глобальный индекс клинической эффективности (CGI-E), все утвержденные шкалы, широко используемые в психиатрических исследованиях, и (9) Клиническая токсичность/побочное действие препарата реакции.

Обратите внимание, что шкалы, обозначенные в №8, запрашивают информацию, которая обычно является частью анамнеза врача и оценки пациента: - самооценка или оценка родителем/опекуном общего функционирования пациента, переносимости лекарств, эффективности лекарств. Эта информация была преобразована в утвержденные шкалы.

Процесс спроектирован так, чтобы быть относительно коротким, чтобы исследование могло продолжаться в рамках рабочего процесса PED. Некоторая информация будет получена из электронной медицинской карты (названия лекарств, продолжительность терапии, предыдущие психиатрические диагнозы), если пациент, родитель и/или опекун не уверены или не знают.

Статистический анализ:

• Описательные статистические данные, в частности пропорции, будут рассчитаны для: Несоответствия доли детей, обращающихся за допингом, с категориями GeneSight RED или YELLOW и i.) посещений отделения неотложной помощи в связи с острым психическим/поведенческим кризисом; ii) концентрации лекарственного средства в сыворотке, высокие или низкие; и iii.) передозировка наркотиков.
• Частота отрицательных оценок по шкале GAF (5, 6, 7), CGI-I (5, 6, 7), CGI-E
• Взаимосвязь между несоответствием (КРАСНЫЙ, ЖЕЛТЫЙ) и соответствием (ЗЕЛЕНЫЙ) и оценками GAF, CGI-I, CGI-E, о которых сообщают сами пациенты и/или пациенты.
• Описательные статистические данные, в частности пропорции, будут рассчитываться для: Несоответствия доли детей, страдающих ПЭД, с категориями генотипа GeneSight RED или YELLOW и побочными реакциями на лекарства.
• Частота несоответствия генотипа GeneSight КРАСНЫМ или ЖЕЛТЫМ категориям и специфическим побочным реакциям/клинической токсичности