Farmacogenomische profilering van pediatrische patiënten

Achtergrond:

De Centers for Disease Control and Prevention schatten dat 13-20% van de kinderen in de Verenigde Staten in een bepaald jaar een psychische stoornis ervaart en dat er jaarlijks naar schatting 247 miljard dollar wordt uitgegeven aan psychische stoornissen bij kinderen. In de afgelopen 5 jaar hebben spoedeisende hulpafdelingen (SEH) te maken gehad met een dramatische toename van het aantal pediatrische patiënten dat zich presenteert voor evaluatie en behandeling van psychische en gedragsstoornissen, tot het punt waarop het een nationale pediatrische geestelijke gezondheidscrisis wordt genoemd. Gelijktijdig met deze toename is de exponentiële toename van het aantal kinderen, zowel kinderen vanaf 2 jaar als adolescenten, die 1 of meer psychotrope medicijnen voorgeschreven krijgen - antidepressiva (AD), antipsychotica (AP) en medicijnen voor Attention Deficit Hyperactiviteitsstoornis (ADHD) - voor verschillende mentale en gedragsstoornissen in de afgelopen 10 jaar. Meer opzettelijke overdoses, therapeutische fouten en/of bijwerkingen van deze klassen van medicijnen worden geëvalueerd op onze pediatrische afdeling spoedeisende hulp (PED), mogelijk toe te schrijven aan het toegenomen aantal kinderen dat deze medicijnen gebruikt. National Poison Data System (NPDS) - gerapporteerde blootstellingen aan deze medicatieklassen blijven toenemen bij zowel kinderen als adolescenten.

Aantallen en percentages van bezoeken aan spoedeisende hulpafdelingen met psychiatrische medicatie onder volwassenen in de VS zijn aanzienlijk, hoewel de aantallen bij kinderen minder duidelijk zijn. De ontwikkeling van ongunstige medische aandoeningen die verband houden met het gebruik van antipsychotica en andere psychotrope medicatie bij kinderen en adolescenten blijkt significant verband te houden met hogere totale kosten van gezondheidszorg en met een hoger gebruik van ambulante, spoedeisende en intramurale diensten in de loop van de tijd.

Interindividuele verschillen in de klinische reacties van mensen op psychofarmaca en bijwerkingen ondanks identieke ziekte-ernst of etiologie kunnen beter worden verklaard door genetische variatie tussen patiënten dan door verschillende andere factoren. We zullen bepalen of genetische polymorfismen voor genen die coderen voor CYP450-geneesmiddelmetaboliserende enzymen geassocieerd zijn met therapeutisch falen en/of toxiciteit met behulp van de GeneSight® buccale swab-test. Meerdere gepubliceerde klinische onderzoeken bij volwassenen hebben aangetoond dat deze combinatorische, multi-genentest de resultaten van antidepressivabehandelingen voor patiënten met depressie en hun gebruik van gezondheidszorgbronnen beter voorspelt dan elk van de individuele genen waaruit de test bestaat. Eén studie toonde een 70% grotere verbetering van depressieve symptomen aan wanneer GeneSight® de behandeling van artsen begeleidde in vergelijking met ongeleide behandeling, terwijl een andere studie een toename van 67% aantoonde in het totale aantal bezoeken aan de gezondheidszorg wanneer medicatieplannen niet overeenkwamen met hun genetische profielen, wat bijdroeg aan een aanzienlijke stijging van de zorgkosten .19,20 Recente aanbevelingen van het Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium van het National Institutes of Health Pharmacogenomics Research Network suggereren dat de huidige gegevens aangeven dat genotypen voor CYP2D6 en CYP2C19 kunnen leiden tot specifieke behandelingsaanbevelingen.

Voor zover de onderzoekers weten, is deze studie een van de eerste die het gebruik van farmacogenomische tests voorstelt om toxiciteit of falen van de behandeling te bestuderen bij pediatrische patiënten die psychotrope medicatie gebruiken en om het klinische nut ervan te beoordelen bij patiënten die zich in een crisissituatie op een SEH bevinden. De resultaten van deze studie zullen zeer waarschijnlijk de klinische praktijk veranderen, wat zal leiden tot meer farmacogenomische tests van kinderen en adolescenten op hun zorgpunt in poliklinieken, intramurale diensten of PED's. Indien succesvol, zal dit project de basis leggen voor toekomstige prospectieve analyses van genotypische "match" versus "mismatch" en ofwel symptomatische of toxische bijwerkingen in dit cohort dat zich presenteert aan een PED in vergelijking met een controlepopulatie in een poliklinische setting.

Studiepopulatie: Inclusiecriteria: Twee categorieën PED-patiënten die psychotrope medicatie gebruiken, zullen in dit onderzoek worden opgenomen: (1) Kinderen/adolescenten die zich presenteren met een psychiatrische/gedragscrisis of een opzettelijke overdosis. Dit omvat degenen die zijn doorverwezen voor psychiatrisch onderzoek, die mogelijk gedragsproblemen hebben (agressief gedrag, gewelddadig gedrag), zelfmoord- of moordgedachten, recente geschiedenis van zelfverwonding (met of zonder zelfmoordintentie), depressie, psychose, angst, veranderde mentale toestand , of geweld. 2) Kinderen/adolescenten die zich bij de PED melden met een vermoedelijke bijwerking op een van de psychotrope/ADHD-medicatie (toxiciteit)

Uitsluitingscriteria: (1) Patiënten die de bovengenoemde medicijnen gebruiken en zich bij de PED melden met een andere hoofdklacht dan hierboven vermeld. (2) Deelnemers die zich presenteren met acute intoxicatie met alcohol of drugsmisbruik. (3) Patiënten in hechtenis van het Alabama Department of Human Resources (DHR). (4) Degenen met medische aandoeningen die deelname onmogelijk maken. (5) Degenen met eerdere farmacogenomische tests.

methoden:

De onderzoekers zullen 100 patiënten van 3-18 jaar inschrijven die 1 of meer AD-, AP- en/of ADHD-medicatie gebruiken die zich bij de PED van Children's of Alabama presenteren met een psychische/gedragscrisis en/of een bijwerking op een van deze medicijnen. Dit omvat ook degenen die zijn doorverwezen voor psychiatrisch onderzoek, die mogelijk gedragsproblemen, suïcidale of moorddadige gedachten, recente geschiedenis van zelfverwonding (met of zonder suïcidale intentie), depressie, psychose, angst, veranderde mentale toestand of geweld hebben.

Het proces van geïnformeerde toestemming vindt plaats voordat studiespecifieke procedures worden gestart. Getekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen van elke patiënt/ouder/wettelijke verzorger voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Toestemming voor patiënten van 7-13 jaar zal worden verkregen, tenzij aan de criteria voor vrijstelling wordt voldaan.

Gegevensverzameling

Buccaal uitstrijkje: GeneSight maakt gebruik van een combinatorische psychiatrische farmacogenomische (CPGx) multi-genbenadering om een ​​gepersonaliseerd interpretatief rapport te produceren dat psychotrope medicatie in drie groepen categoriseert (ROOD [met verhoogde voorzichtigheid gebruiken en met frequentere controle], GEEL [voorzichtig gebruiken], GROEN [gebruik zoals voorgeschreven) op basis van objectieve, evidence-based interacties tussen genen en geneesmiddelen. Deze beslissingsondersteunende tool helpt clinici om weloverwogen, op feiten gebaseerde beslissingen te nemen over de juiste selectie van geneesmiddelen, gebaseerd op het testen op klinisch belangrijke genetische varianten in meerdere farmacokinetische en farmacodynamische genen die van invloed zijn op het vermogen van een patiënt om medicijnen te verdragen of erop te reageren. Het bestaat uit een wattenstaafje. GeneSight Psychotropic geeft informatie over 38 door de FDA goedgekeurde antidepressiva en antipsychotica. GeneSight® ADHD geeft informatie over 100% van de door de FDA goedgekeurde medicijnen voor ADHD.

Bloedafname: er wordt bloed afgenomen voor het meten van de serumconcentraties van de medicijnen die de patiënt gebruikt (15-20 ml afhankelijk van het aantal medicijnen dat het kind gebruikt, 10 ml als de patiënt < 14 kg weegt). Een klein deel van dit bloed (5 ml) zal ook worden bewaard voor toekomstige DNA-genomische analyses. Deze bloedvolumes vallen allemaal binnen de geaccepteerde volumes voor patiënten in deze leeftijdscategorie.

Opmerking: Bloedmonsters worden normaal gesproken genomen bij patiënten met een overdosis drugs, vermoedelijke drugstoxiciteit als onderdeel van hun standaardevaluatie, evenals bij veel patiënten die worden opgenomen in een intramurale psychiatrische instelling.

Elektrocardiogram met 12 afleidingen: snelheid, ritme, QRS-interval, QT, gecorrigeerd QT-interval (QTc), terminale R-golf in afleiding aVR wordt geregistreerd. Het ECG is meestal een standaardonderdeel van de evaluatie voor inname/overdosis/vermoedelijke medicijntoxiciteit en soms voor patiënten die worden opgenomen in een intramurale psychiatrische instelling.

Naast deze tests verzamelen we ook: (1) Demografische gegevens: leeftijd, geslacht/geslacht, ras/etniciteit, woonsituatie, opleidingsniveau. (2) Medicatiegeschiedenis: lijst van huidige en eerdere behandelingen met psychotrope medicatie, inclusief naam, doses, start- en stopdata en geschatte respons. (3) Alle andere medicijnen. (4) Sociaal-economische informatie, inclusief terugbetaling door derden. (5) Herinnering aan het gebruik van gezondheidszorg in de afgelopen 12 maanden, inclusief ziekenhuisopname of SEH-bezoeken. (6) Indicatie voor psychotrope medicatie (merk op dat formeel diagnostisch interview niet zal worden uitgevoerd vanwege beperkingen van de SEH-instelling). (7) Reden voor het huidige SEH-bezoek (bijv. angst, paniekaanval, opzettelijke zelfverwonding inclusief zelfmoordpoging, zelfmoordgedachten, moordgedachten, overdosis medicatie, schade toebrengen aan personen of eigendommen, andere vormen van agressie, psychose, ernstige depressie, andere psychiatrische oorzaak, bijwerking). (8) Global Assessment of Function (GAF)-schaal, Clinical Global Impression Scale (CGI-I) en Clinical Global Efficacy Index (CGI-E), allemaal gevalideerde schalen die veel worden gebruikt in psychiatrisch onderzoek en (9) Klinische toxiciteit/bijwerking reacties.

Merk op dat de in #8 geschetste schalen om informatie vragen die meestal deel uitmaakt van de anamnese en de beoordeling van de patiënt: - zelfbeoordeling of de beoordeling door de ouder/verzorger van het algehele functioneren van de patiënt, de verdraagbaarheid van het geneesmiddel, de werkzaamheid van het geneesmiddel. Deze informatie is uitgewerkt tot gevalideerde schalen.

Het proces is ontworpen om relatief kort te zijn, zodat het onderzoek binnen de workflow van de PED kan doorgaan. Sommige informatie zal worden verkregen uit het elektronisch medisch dossier (geneesmiddelnamen, duur van de therapie, eerdere psychiatrische diagnoses) als de patiënt, ouder en/of verzorger onzeker is of het niet weet.

Statistische analyse:

• Beschrijvende statistieken, in het bijzonder verhoudingen, zullen worden berekend voor: Mismatch van het percentage kinderen dat zich presenteert op PED met GeneSight ROOD of GEEL categorieën en i.) acute psychiatrische/gedragscrisis SEH-bezoeken; ii.) geneesmiddelconcentraties in het serum, hoog of laag; en iii.) overdosis drugs.
• Frequentie van zelfgerapporteerde/door zorgverlener gerapporteerde negatieve scores op GAF (score 5,6,7), CGI-I (score 5,6,7), CGI-E-scores
• Relatie tussen Mismatch (ROOD, GEEL) en Match (GROEN) en zelf- en/of zorggerapporteerde GAF-, CGI-I-, CGI-E-scores
• Beschrijvende statistieken, in het bijzonder verhoudingen zullen worden berekend voor: Mismatch van percentage kinderen dat zich presenteert op PED met GeneSight genotype ROOD of GEEL categorieën en bijwerkingen
• Frequentie van GeneSight genotype mismatch ROOD of GEEL categorieën en specifieke bijwerkingen/klinische toxiciteit