Farmakogenomisk profilering av pediatriska patienter

Bakgrund:

Centers for Disease Control and Prevention uppskattar att 13-20% av barn som bor i USA upplever en psykisk störning under ett givet år och uppskattningsvis 247 miljarder dollar spenderas varje år på psykiska störningar i barndomen. Under de senaste 5 åren har akutmottagningar (ED) mötts av dramatiska ökningar i volymen av pediatriska patienter som presenterar sig för utvärdering och behandling av psykiska och beteendestörningar, till den punkt där det har kallats en nationell pediatrisk psykisk hälsokris. Sammanfallande med denna ökning har varit den exponentiella ökningen av antalet barn, både barn så unga som 2 år och ungdomar, som ordinerats 1 eller fler psykotropa mediciner - antidepressiva (AD), antipsykotika (AP) och mediciner för uppmärksamhetsbrist. Hyperactivity Disorder (ADHD) - för olika psykiska och beteendemässiga störningar under de senaste 10 åren. Mer avsiktliga överdoser, terapeutiska misstag och/eller biverkningar av dessa läkemedelsklasser utvärderas på vår pediatriska akutmottagning (PED), som potentiellt kan tillskrivas det ökade antalet barn som tar dessa mediciner. National Poison Data System (NPDS)-rapporterade exponeringar för dessa läkemedelsklasser fortsätter att öka hos både barn och ungdomar.

Antalet och frekvensen av akutmottagningsbesök (ADE) som involverar psykiatriska mediciner bland amerikanska vuxna är betydande, även om antalet barn är mindre väldefinierade. Utvecklingen av ogynnsamma medicinska tillstånd relaterade till användning av antipsykotiska och andra psykotropa läkemedel hos barn och ungdomar har visat sig vara signifikant associerad med högre totala kostnader för hälsovård och till högre utnyttjande av öppenvård, akut och slutenvård över tid.

Interindividuella skillnader i människors kliniska svar på psykotropa läkemedel och biverkningar trots identisk sjukdoms svårighetsgrad eller etiologi kan bättre förklaras av genetisk variation bland patienter än andra olika faktorer. Vi kommer att avgöra om genetiska polymorfismer för gener som kodar för CYP450 läkemedelsmetaboliserande enzymer är associerade med terapeutiska misslyckanden och/eller toxicitet med hjälp av GeneSight® buckala pinnprover. Flera publicerade kliniska studier för vuxna har visat att detta kombinatoriska multigentest bättre förutsäger antidepressiva behandlingsresultat för patienter med depression och deras användning av hälsovårdsresurser, än någon av de individuella generna som ingår i testet. En studie visade 70 % större förbättring av depressiva symtom när GeneSight® vägledde läkares behandling jämfört med ovägledd behandling, medan en annan visade en 67 % ökning av det totala antalet vårdbesök när medicineringsplanerna inte matchade deras genetiska profiler, vilket bidrog till en betydande ökning av vårdkostnaderna. .19,20 Nya rekommendationer från Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium av National Institutes of Health Pharmacogenomics Research Network tyder på att aktuella data indikerar att genotyper för CYP2D6 och CYP2C19 kan leda till specifika behandlingsrekommendationer.

Såvitt utredarna vet är denna studie en av de första som föreslår användning av farmakogenomiska tester för att studera toxicitet eller behandlingsmisslyckande hos pediatriska patienter som använder psykotropa mediciner och utvärdera dess kliniska användbarhet hos patienter som upplever kriser till en akutmottagning. Resultaten av denna studie kommer med stor sannolikhet att förändra klinisk praxis, vilket leder till ökad farmakogenomisk testning av barn och ungdomar vid deras vårdplats i öppenvårdskliniker, slutenvårdstjänster eller PED. Om det lyckas kommer detta projekt att lägga grunden för framtida prospektiva analyser av genotypisk "matchning" kontra "felmatchning" och antingen symtomatiska eller toxiska negativa utfall i denna kohort som presenteras för en PED jämfört med en kontrollpopulation i en öppenvårdsmiljö.

Studiepopulation: Inklusionskriterier: Två kategorier av PED-patienter på psykotropa läkemedel kommer att inkluderas i denna studie: (1) Barn/ungdomar som upplever en psykiatrisk/beteendekris eller avsiktlig överdos. Detta skulle inkludera de som hänvisats till psykiatrisk utvärdering, som kan ha beteendeproblem (aggressivt beteende, våldsamt beteende), självmordstankar eller mordtankar, nyligen inträffad självskada (med eller utan självmordsuppsåt), depression, psykos, ångest, förändrad mental status eller våld. 2) Barn/ungdomar som presenterar sig för PED med en misstänkt biverkning av något av de psykotropa/ADHD-läkemedlen (toxicitet)

Uteslutningskriterier: (1) Patienter på ovannämnda mediciner som presenterar sig för PED med andra huvudklagomål än de som anges ovan. (2) Deltagare som uppträder med akut berusning av alkohol eller droger. (3) Patienter i Alabama Department of Human Resources (DHR) vårdnad. (4) De med medicinska tillstånd som hindrar deltagande. (5) De med tidigare farmakogenomisk testning.

Metoder:

Utredarna kommer att registrera 100 patienter i åldern 3-18 år som tar 1 eller fler AD-, AP- och/eller ADHD-mediciner som presenteras för PED på Children's of Alabama med psykisk hälsa/beteendekris och/eller biverkningar av läkemedel mot en av dessa droger. Detta skulle inkludera de som hänvisas till psykiatrisk utvärdering, som kan ha beteendeproblem, självmordstankar eller mordtankar, nyligen inträffad självskada (med eller utan självmordsuppsåt), depression, psykos, ångest, förändrad mental status eller våld.

Processen för informerat samtycke kommer att äga rum innan några studiespecifika förfaranden inleds. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke måste erhållas från varje patient/förälder/juridisk vårdgivare innan registreringen i studien. Samtycke för patienter 7-13 år kommer att erhållas om inte kriterierna för undantag är uppfyllda.

Datainsamling

Buccal Swab: GeneSight använder en kombinatorisk psykiatrisk farmakogenomik (CPGx) multi-gen metod för att producera en personlig tolkningsrapport som kategoriserar psykotropa läkemedel i tre grupper (RÖD [använd med ökad försiktighet och med mer frekvent övervakning], GUL [använd med försiktighet], GRÖN[använd enligt anvisningarna) baserat på objektiva, evidensbaserade gen-läkemedelsinteraktioner. Detta beslutsstödsverktyg hjälper läkare att fatta informerade, evidensbaserade beslut om korrekt läkemedelsval, baserat på testning av kliniskt viktiga genetiska varianter i flera farmakokinetiska och farmakodynamiska gener som påverkar en patients förmåga att tolerera eller svara på mediciner. Den består av en bomullspinne. GeneSight Psychotropic tillhandahåller information om 38 FDA-godkända antidepressiva och antipsykotiska läkemedel. GeneSight® ADHD ger information om 100 % av de FDA-godkända medicinerna för ADHD.

Blodprovtagning: Blod för att mäta serumkoncentrationer av de mediciner som patienten tar erhålls (15-20 ml beroende på hur många mediciner barnet tar, 10 ml om patienten är < 14 kg). En liten del av detta blod (5 ml) kommer också att lagras för framtida genomiska DNA-analyser. Dessa blodvolymer ligger alla inom accepterade volymer för patienter i detta åldersintervall.

Obs: Blodprov tas normalt från patienter med överdosering av läkemedel, misstänkt läkemedelstoxicitet som en del av deras standardutvärdering samt många patienter som är inlagda på en psykiatrisk slutenvårdsavdelning.

12-avledningselektrokardiogram: Frekvens, rytm, QRS-intervall, QT, korrigerat QT-intervall (QTc), terminal R-våg i avlednings-aVR ​​kommer att registreras. EKG är vanligtvis en standarddel av utvärderingen för intag/överdos/misstänkt läkemedelstoxicitet och ibland för patienter som är inlagda på en psykiatrisk slutenvårdsavdelning.

Utöver dessa tester kommer vi också att samla in: (1) Demografi: ålder, kön/kön, ras/etnicitet, livssituation, utbildningsnivå. (2) Medicineringshistorik: lista över nuvarande och tidigare psykotropa läkemedelsbehandlingar inklusive namn, doser, start- och stoppdatum och beräknat svar. (3) Alla andra mediciner. (4) Socioekonomisk information, inklusive ersättning från tredje part. (5) Återkallande av sjukvårdsanvändning under de senaste 12 månaderna inklusive sjukhusvistelse eller akutbesök. (6) Indikation för psykotropisk medicinering (observera att formella diagnostiska intervjuer inte kommer att utföras på grund av begränsningar i ED-inställningen). (7) Orsak till det aktuella akutbesöket (t.ex. ångest, panikattack, avsiktlig självskada inklusive självmordsförsök, självmordstankar, mordtankar, överdos av medicin, skada på personer eller egendom, annan aggression, psykos, svår depression, annan psykiatrisk sjukdom orsak, biverkning av läkemedel). (8) Global Assessment of Function (GAF) skala, Clinical Global Impression Scale (CGI-I) och Clinical Global Efficacy Index (CGI-E), alla validerade skalor som används flitigt i psykiatrisk forskning och (9) Klinisk toxicitet/biverkningsmedel reaktioner.

Observera att skalorna som avgränsas i #8 ber om information som vanligtvis är en del av läkarens historia och patientbedömning: - självbedömning eller förälderns/vårdgivarens bedömning av patientens övergripande funktion, läkemedlets tolerabilitet, läkemedlets effekt. Denna information har utvecklats till validerade skalor.

Processen är utformad för att vara relativt kort för att tillåta studien att fortsätta inom arbetsflödet för PED. Viss information kommer att hämtas från den elektroniska journalen (läkemedelsnamn, behandlingslängd, tidigare psykiatriska diagnoser) om patienten, föräldern och/eller vårdgivaren är osäker eller inte vet.

Statistiska analyser:

• Beskrivande statistik, närmare bestämt proportioner, kommer att beräknas för: Oöverensstämmelse mellan andelen barn som presenterar sig för PED med GeneSight RÖD eller GUL kategorier och i.) akuta psykiatriska/beteende kriser ED besök; ii.) läkemedelskoncentrationer i serum, höga eller låga; och iii.) överdosering av läkemedel.
• Frekvens av självrapporterade/vårdgivare-rapporterade negativa poäng på GAF (poäng 5,6,7), CGI-I (poäng 5,6,7), CGI-E poäng
• Förhållandet mellan Mismatch (RÖD, GUL) och Match (GRÖN) och själv- och/eller vårdrapporterade GAF, CGI-I, CGI-E poäng
• Beskrivande statistik, specifikt proportioner kommer att beräknas för: Mismatch mellan andelen barn som presenterar sig för PED med GeneSight genotyp RÖD eller GUL kategorier och biverkningar av läkemedel
• Frekvens av GeneSight genotyp som inte matchar RÖDA eller GUL kategorier och specifika biverkningar/klinisk toxicitet