儿科患者的药物基因组学分析

背景：

美国疾病控制与预防中心估计，生活在美国的儿童中有 13-20% 在特定年份患有精神障碍，估计每年花费 2470 亿美元用于儿童精神障碍。 在过去的 5 年中，急诊科 (ED) 面临着因精神和行为障碍进行评估和治疗的儿科患者数量急剧增加，以至于它被称为全国儿科精神健康危机。 与这种增长同时发生的是儿童人数呈指数增长，包括 2 岁的儿童和青少年，被开出一种或多种精神药物——抗抑郁药 (AD)、抗精神病药 (AP) 和治疗注意力缺陷的药物多动症（ADHD）——近10年内各种精神和行为障碍。 我们的儿科急诊科 (PED) 正在评估对这些类别药物的更多故意用药过量、治疗错误和/或药物不良反应 (ADR)，这可能是由于服用这些药物的儿童人数增加所致。 国家毒物数据系统 (NPDS) - 报告的儿童和青少年暴露于这些药物类别的情况继续增加。

美国成年人中涉及精神科药物的不良药物事件 (ADE) 急诊就诊的数量和发生率很高，尽管儿童的数量不太明确。 已发现与儿童和青少年使用抗精神病药物和其他精神药物相关的不良医疗状况的发展与更高的医疗保健总成本以及随着时间的推移更高的门诊、急诊和住院服务利用率显着相关。

尽管疾病严重程度或病因相同，但人们对精神药物的临床反应和药物不良反应的个体差异可能更好地用患者之间的遗传变异来解释，而不是其他各种因素。 我们将使用 GeneSight® 口腔拭子测试确定编码 CYP450 药物代谢酶的基因的遗传多态性是否与治疗失败和/或毒性有关。 多项已发表的成人临床研究表明，与构成该测试的任何单个基因相比，这种组合的多基因测试可以更好地预测抑郁症患者的抗抑郁治疗结果及其对医疗资源的使用。 一项研究表明，与无指导治疗相比，GeneSight® 指导医生的治疗可使抑郁症状改善 70%，而另一项研究表明，当药物计划与其基因特征不匹配时，总的医疗就诊次数增加了 67%，从而导致医疗成本显着增加.19,20 美国国立卫生研究院药物基因组学研究网络临床药物遗传学实施联盟最近的建议表明，当前数据表明 CYP2D6 和 CYP2C19 的基因型可以产生特定的治疗建议。

据研究人员所知，这项研究是最早提出使用药物基因组学测试来研究使用精神药物的儿科患者的毒性或治疗失败并评估其在急诊急诊患者中的临床效用的研究之一。 这项研究的结果很可能会改变临床实践，导致在门诊、住院服务或 PED 的护理点增加对儿童和青少年的药物基因组学检测。 如果成功，该项目将为未来前瞻性分析基因型“匹配”与“不匹配”以及与门诊环境中的对照人群相比呈现给 PED 的队列中的症状或毒性不良结果奠定基础。

研究人群： 纳入标准：本试验将包括两类服用精神药物的 PED 患者：(1) 出现精神/行为危机或故意用药过量的儿童/青少年。 这将包括那些转介进行精神病学评估的人，他们可能有行为问题（攻击行为、暴力行为）、自杀或杀人念头、近期自伤史（有或没有自杀意图）、抑郁、精神病、焦虑、精神状态改变, 或暴力。 2) 向 PED 提出疑似对任何精神药物/ADHD 药物有药物不良反应（毒性）的儿童/青少年

排除标准：(1) 接受上述药物治疗但主诉与上述以外的主诉就诊于 PED 的患者。 (2) 出现酒精或滥用药物急性中毒的参与者。 (3) 阿拉巴马州人力资源部 (DHR) 监护的患者。 (4) 身体状况不佳者。 (5) 既往进行过药物基因组学检测的。

方法：

研究人员将招募 100 名 3-18 岁的患者，他们正在服用一种或多种 AD、AP 和/或 ADHD 药物，这些患者在阿拉巴马州儿童医院的 PED 上出现心理健康/行为危机和/或对其中一种药物有不良反应这些药物。 这将包括那些转介进行精神病学评估的人，他们可能有行为问题、自杀或杀人念头、最近的自伤史（有或没有自杀意图）、抑郁、精神病、焦虑、精神状态改变或暴力。

知情同意程序将在启动任何特定于研究的程序之前进行。 在参加研究之前，必须从每位患者/父母/法定照顾者那里获得签署并注明日期的书面知情同意书。 除非满足豁免标准，否则将获得 7-13 岁患者的同意。

数据采集

口腔拭子：GeneSight 使用组合精神病学药物基因组学 (CPGx) 多基因方法生成个性化解释报告，将精神药物分为三组（红色 [谨慎使用并更频繁地监测）、黄色 [谨慎使用]、 GREEN [按指示使用] 基于客观、循证的基因-药物相互作用。 该决策支持工具可帮助临床医生根据对影响患者对药物耐受或反应能力的多种药代动力学和药效学基因的临床重要遗传变异的测试，就正确的药物选择做出明智的、基于证据的决定。 它由一根棉签组成。 GeneSight Psychotropic 提供有关 38 种 FDA 批准的抗抑郁药和抗精神病药的信息。 GeneSight® ADHD 提供有关 100% 经 FDA 批准的 ADHD 药物的信息。

采血：将采集血液以测量患者正在服用的药物的血清浓度（15-20 毫升取决于孩子服用的药物数量，如果患者 < 14 公斤则为 10 毫升）。 该血液的一小部分（5 毫升）也将被储存起来用于未来的 DNA 基因组分析。 这些血容量都在这个年龄段患者可接受的容量范围内。

注意：血样通常取自药物过量、疑似药物毒性作为其标准评估的一部分的患者，以及许多入住精神病院的患者。

12 导联心电图：将记录心率、节律、QRS 间期、QT、校正后的 QT 间期 (QTc)、aVR 导联的终末 R 波。 心电图通常是评估摄入/过量/疑似药物毒性的标准部分，有时用于住院精神病院的患者。

除了这些测试，我们还将收集：(1) 人口统计数据：年龄、性别/性别、种族/民族、生活状况、教育程度。 (2) 用药史：当前和过去的精神药物治疗清单，包括名称、剂量、开始和停止日期以及估计的反应。 (3) 所有其他药物。 (4) 社会经济信息，包括第三方报销。 (5) 回顾过去 12 个月的医疗保健利用情况，包括住院或急诊就诊。 (6) 精神药物治疗的指征（注意，由于急诊环境的限制，将不进行正式的诊断访谈）。 (7) 当前急诊就诊的原因（例如，焦虑、惊恐发作、故意自伤，包括自杀未遂、自杀意念、杀人意念、药物过量、对人身或财产造成伤害、其他攻击行为、精神病、严重抑郁症、其他精神病原因，药物不良反应）。 (8) 整体功能评估 (GAF) 量表、临床整体印象量表 (CGI-I) 和临床整体功效指数 (CGI-E)，所有经过验证的量表都广泛用于精神病学研究，以及 (9) 临床毒性/不良药物反应。

请注意，#8 中描述的量表要求的信息通常是医生病史和患者评估的一部分： - 自我评估或父母/看护者对患者整体功能、药物耐受性、药物疗效的评估。 该信息已被开发成经过验证的量表。

该过程被设计为相对简短，以允许研究在 PED 的工作流程内进行。 如果患者、父母和/或护理人员不确定或不知道，将从电子病历中获取一些信息（药物名称、治疗持续时间、先前的精神病学诊断）。

统计分析：

• 将计算描述性统计数据，特别是比例： 与 GeneSight RED 或 YELLOW 类别就诊的 PED 儿童比例不匹配，以及 i.) 急性精神病/行为危机 ED 就诊； ii.) 血清药物浓度，高或低； iii.) 药物过量。
• GAF（5、6、7 分）、CGI-I（5、6、7 分）、CGI-E 分数的自我报告/看护者报告负分的频率
• 不匹配（红色、黄色）和匹配（绿色）与自我和/或护理报告的 GAF、CGI-I、CGI-E 分数之间的关系
• 将计算描述性统计数据，特别是比例： 与 GeneSight 基因型红色或黄色类别和药物不良反应一起接受 PED 治疗的儿童比例不匹配
• GeneSight 基因型不匹配红色或黄色类别的频率和特定的不良反应/临床毒性