Perfil Farmacogenômico de Pacientes Pediátricos

Fundo:

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças estimam que 13-20% das crianças que vivem nos Estados Unidos experimentam um transtorno mental em um determinado ano e cerca de US$ 247 bilhões são gastos a cada ano em transtornos mentais infantis. Nos últimos 5 anos, os departamentos de emergência (DE) têm enfrentado aumentos dramáticos no volume de pacientes pediátricos que se apresentam para avaliação e tratamento de transtornos mentais e comportamentais, a ponto de ser denominado uma crise nacional de saúde mental pediátrica. Coincidindo com esse aumento, houve o aumento exponencial do número de crianças, tanto crianças a partir de 2 anos de idade quanto adolescentes, sendo prescritos 1 ou mais medicamentos psicotrópicos - antidepressivos (AD), antipsicóticos (AP) e medicamentos para déficit de atenção Transtorno de hiperatividade (TDAH) - para vários transtornos mentais e comportamentais nos últimos 10 anos. Mais overdoses intencionais, erros terapêuticos e/ou reações adversas a medicamentos (RAM) a essas classes de medicamentos estão sendo avaliados em nosso departamento de emergência pediátrica (PED), possivelmente atribuíveis ao aumento do número de crianças que tomam esses medicamentos. National Poison Data System (NPDS) -exposições relatadas a essas classes de medicamentos continuam a aumentar em crianças e adolescentes.

Números e taxas de atendimentos de emergência envolvendo eventos adversos a medicamentos (ADE) envolvendo medicamentos psiquiátricos entre adultos nos Estados Unidos são significativos, embora os números em crianças sejam menos bem definidos. Verificou-se que o desenvolvimento de condições médicas adversas relacionadas ao uso de antipsicóticos e outros medicamentos psicotrópicos em crianças e adolescentes está significativamente associado a custos totais mais altos de assistência médica e a uma maior utilização de serviços ambulatoriais, de emergência e de internação ao longo do tempo.

Diferenças interindividuais das respostas clínicas das pessoas a drogas psicotrópicas e reações adversas a drogas, apesar da gravidade ou etiologia idênticas da doença, podem ser melhor explicadas pela variação genética entre os pacientes do que por outros fatores. Determinaremos se polimorfismos genéticos para genes que codificam para enzimas metabolizadoras de drogas CYP450 estão associados a falhas terapêuticas e/ou toxicidade usando o teste de swab bucal GeneSight®. Vários estudos clínicos adultos publicados demonstraram que esse teste combinatório multigênico prediz melhor os resultados do tratamento antidepressivo para pacientes com depressão e seu uso de recursos de saúde do que qualquer um dos genes individuais que compõem o teste. Um estudo demonstrou uma melhora 70% maior nos sintomas depressivos quando o tratamento guiado por GeneSight® foi comparado ao tratamento não guiado, enquanto outro demonstrou um aumento de 67% no total de consultas médicas quando os planos de medicação não correspondiam aos seus perfis genéticos, contribuindo para um aumento significativo nos custos de saúde .19,20 Recomendações recentes do Consórcio de Implementação de Farmacogenética Clínica da Rede de Pesquisa em Farmacogenômica dos Institutos Nacionais de Saúde sugerem que os dados atuais indicam que os genótipos para CYP2D6 e CYP2C19 podem levar a recomendações de tratamento específicas.

Para o conhecimento dos investigadores, este estudo é um dos primeiros a propor o uso de testes farmacogenômicos para estudar a toxicidade ou falha do tratamento em pacientes pediátricos usando medicamentos psicotrópicos e avaliar sua utilidade clínica em pacientes que se apresentam em crise para um DE. É muito provável que os resultados deste estudo mudem a prática clínica, levando ao aumento dos testes farmacogenômicos de crianças e adolescentes em seu ponto de atendimento em ambulatórios, serviços de internação ou PEDs. Se for bem-sucedido, este projeto estabelecerá as bases para futuras análises prospectivas de "correspondência" genotípica versus "incompatibilidade" e resultados adversos sintomáticos ou tóxicos nesta coorte apresentando-se a um PED em comparação com uma população controle em um ambiente ambulatorial.

População do estudo: Critérios de inclusão: Duas categorias de pacientes com DEP em uso de medicamentos psicotrópicos serão incluídas neste estudo: (1) Crianças/adolescentes que apresentam crise psiquiátrica/comportamental ou overdose intencional. Isso incluiria aqueles encaminhados para avaliação psiquiátrica, que podem ter problemas comportamentais (comportamento agressivo, comportamento violento), pensamentos suicidas ou homicidas, história recente de automutilação (com ou sem intenção suicida), depressão, psicose, ansiedade, estado mental alterado , ou violência. 2) Crianças/adolescentes que se apresentam ao PED com suspeita de reação adversa a qualquer um dos medicamentos psicotrópicos/TDAH (toxicidade)

Critérios de exclusão: (1) Pacientes em uso dos medicamentos mencionados acima que se apresentam ao PED com uma queixa principal diferente das listadas acima. (2) Participantes que apresentam intoxicação aguda por álcool ou drogas de abuso. (3) Pacientes sob custódia do Departamento de Recursos Humanos (DHR) do Alabama. (4) Aqueles com condições médicas que impeçam a participação. (5) Aqueles com testes farmacogenômicos anteriores.

Métodos:

Os investigadores inscreverão 100 pacientes de 3 a 18 anos de idade que estão tomando 1 ou mais medicamentos para AD, AP e/ou TDAH apresentando-se ao PED no Children's of Alabama com saúde mental/crise comportamental e/ou reação adversa a um dos essas drogas. Isso incluiria aqueles encaminhados para avaliação psiquiátrica, que podem ter problemas comportamentais, pensamentos suicidas ou homicidas, história recente de automutilação (com ou sem intenção suicida), depressão, psicose, ansiedade, estado mental alterado ou violência.

O processo de consentimento informado ocorrerá antes que qualquer procedimento específico do estudo seja iniciado. O consentimento informado por escrito assinado e datado deve ser obtido de cada paciente/pai/responsável legal antes da inscrição no estudo. O consentimento para pacientes de 7 a 13 anos de idade será obtido, a menos que os critérios para isenção sejam atendidos.

Coleção de dados

Swab bucal: GeneSight usa uma abordagem multigênica de farmacogenômica psiquiátrica combinatória (CPGx) para produzir um relatório interpretativo personalizado que categoriza medicamentos psicotrópicos em três grupos (VERMELHO [use com maior cautela e com monitoramento mais frequente], AMARELO [use com cautela], VERDE [use conforme indicado] com base em interações gene-droga objetivas e baseadas em evidências. Esta ferramenta de apoio à decisão ajuda os médicos a tomar decisões informadas e baseadas em evidências sobre a seleção adequada de medicamentos, com base no teste de variantes genéticas clinicamente importantes em vários genes farmacocinéticos e farmacodinâmicos que afetam a capacidade do paciente de tolerar ou responder a medicamentos. Consiste em um cotonete. O GeneSight Psychotropic fornece informações sobre 38 medicamentos antidepressivos e antipsicóticos aprovados pela FDA. GeneSight® ADHD fornece informações sobre 100% dos medicamentos aprovados pela FDA para o TDAH.

Amostragem de sangue: Será obtido sangue para medir as concentrações séricas dos medicamentos que o paciente está tomando (15-20 ml dependendo de quantos medicamentos a criança está tomando, 10 ml se o paciente tiver < 14 kg). Uma pequena porção desse sangue (5 ml) também será armazenada para futuras análises genômicas de DNA. Esses volumes de sangue estão todos dentro dos volumes aceitos para pacientes nessa faixa etária.

Nota: As amostras de sangue são normalmente obtidas em pacientes com overdose de drogas, suspeita de toxicidade de drogas como parte de sua avaliação padrão, bem como muitos pacientes internados em uma unidade psiquiátrica de internação.

Eletrocardiograma de 12 derivações: Freqüência, ritmo, intervalo QRS, QT, intervalo QT corrigido (QTc), onda R terminal na derivação aVR serão registrados. O ECG é geralmente uma parte padrão da avaliação para ingestões/overdose/suspeita de toxicidade de drogas e, às vezes, para pacientes internados em um hospital psiquiátrico.

Além desses testes, também coletaremos: (1) Dados demográficos: idade, sexo/gênero, raça/etnia, situação de vida, nível educacional. (2) Histórico de medicamentos: lista de tratamentos atuais e anteriores com medicamentos psicotrópicos, incluindo nome, doses, datas de início e término e resposta estimada. (3) Todos os outros medicamentos. (4) Informações socioeconômicas, incluindo reembolso de terceiros. (5) Recordação da utilização de cuidados de saúde nos últimos 12 meses, incluindo hospitalização ou visitas ao pronto-socorro. (6) Indicação para medicação psicotrópica (observe que a entrevista diagnóstica formal não será realizada devido às restrições do ambiente de emergência). (7) Razão para a visita de emergência atual (por exemplo, ansiedade, ataque de pânico, automutilação intencional, incluindo tentativa de suicídio, ideação suicida, ideação homicida, overdose de medicamentos, danos a pessoas ou propriedades, outras agressões, psicose, depressão grave, outros transtornos psiquiátricos causa, reação adversa ao medicamento). (8) Escala de Avaliação Global da Função (GAF), Escala de Impressão Clínica Global (CGI-I) e Índice de Eficácia Clínica Global (CGI-E), todas escalas validadas usadas extensivamente em pesquisas psiquiátricas e (9) Toxicidade clínica/medicamentos adversos reações.

Observe que as escalas delineadas no nº 8 solicitam informações que geralmente fazem parte da história do médico e da avaliação do paciente: - autoavaliação ou avaliação dos pais/cuidadores sobre o funcionamento geral do paciente, tolerabilidade e eficácia do medicamento. Esta informação foi desenvolvida em escalas validadas.

O processo é projetado para ser relativamente breve para permitir que o estudo prossiga dentro do fluxo de trabalho do PED. Algumas informações serão obtidas do registro médico eletrônico (nomes dos medicamentos, duração da terapia, diagnósticos psiquiátricos anteriores) se o paciente, pais e/ou cuidador não tiver certeza ou não souber.

Análise estatística:

• Estatísticas descritivas, especificamente proporções, serão calculadas para: Incompatibilidade da proporção de crianças que apresentam DEP com as categorias GeneSight RED ou YELLOW e i.) consultas de emergência psiquiátrica/comportamental aguda; ii.) concentrações séricas de drogas, altas ou baixas; e iii.) overdose de drogas.
• Frequência de pontuações negativas autorreferidas/relatadas pelo cuidador em GAF (pontuação 5,6,7), CGI-I (pontuação 5,6,7), pontuações CGI-E
• Relação entre incompatibilidade (VERMELHO, AMARELO) e correspondência (VERDE) e pontuações de GAF, CGI-I, CGI-E auto-relatadas e/ou de cuidado
• Estatísticas descritivas, proporções específicas serão calculadas para: Incompatibilidade da proporção de crianças que apresentam DEP com genótipo GeneSight categorias VERMELHA ou AMARELA e reações adversas a medicamentos
• Frequência de incompatibilidade de genótipos GeneSight categorias VERMELHO ou AMARELO e reações adversas específicas/toxicidade clínica