強度を下げたコンディショニングレジメンを使用した、重症鎌状赤血球症患者に対するHLA同一の兄弟ドナー骨髄移植

小児におけるHLA一致血縁ドナーからのブスルファンベースの骨髄破壊的同種HSCTは、さまざまな試験で80〜90％の範囲の高い治癒率と関連しており、6でレビューされています。これらの試験から学んだ教訓は次のとおりです。ウサギATGは移植片拒絶率の低下に大きく寄与し、安定した混合キメラの存在はSCDを治癒するのに十分であり、神経毒性のリスクは血小板数を50,000/μL以上、ヘモグロビンレベルを9～11g/dLに維持することで最小限に抑えられました。フェニトインの予防を追加し、高血圧と低マグネシウム血症を予防します。 この提案の焦点は SCD における NMA/RIC HSCT の使用を調査することであるため、ここではこれらの試験の結果は示しません。

2.1 SCD の RIC/NMA HSCT:

1. Van Besien ら 8 は、フルダラビン/メルファランおよび ATG による前処置後、HLA が同一の兄弟ドナーから同種移植を受けた SCD 成人 2 名における移植結果を報告しました。 1人の患者は40歳の女性で、SCD（透析で治療された腎不全、肺拡散能力が25％低下、虚血性脳卒中）に関連する重大な末端臓器不全を患っており、移植前に大量の輸血を受けていた。 彼女は赤血球同種異系抗体も持っており、ヒドロキシ尿素とエリスロポエチンの投与を受けていました。 彼女は、ATG 30 mg/kg を 4 日間連続 (5 日目から 2 日目)、フルダラビン 30 mg/m2 静脈内投与で調整されました。連続4日間（-5日目から-2日目）、メルファラン140 mg/m2を静脈内投与。 -1日目。 患者は、化学療法投与後 -5 日目、-3 日目、-1 日目に血液透析を受けました。 0日目に、患者は凍結保存されたG-CSF動員末梢血幹細胞(PBSC)の注入を受けた。 GVHD 予防は、毎日のタクロリムスおよびミニメトトレキサートレジメン (1、3 および 6 日目に 5 mg/m2 を投与) から構成されていました。 好中球と血小板の生着が成功し、100% 安定したキメラ現象が得られました。 彼女は、移植後 140 日でおそらく GVHD に続発した間質性肺炎を発症し、呼吸不全に進行し、355 日目に死亡しました。 2人目の患者はSC疾患を患う56歳で、事前に大量の輸血を受けており、複数のSCD合併症を患っていた。 彼女は、最初の患者と同じ前処置、GVHD 予防、および PBSC 源を受けました。 彼女は 100% ドナーキメラ症でしたが、TTP と CNS 感染を伴う重度の腸 GVHD により 142 日目に死亡しました。
2. Iannone et al 9は、1人の患者にウマATGに加えてフルダラビン50mg/m2/日を3～5日間投与し、200cGyの外傷性脳損傷を与えた後、HLAが一致する兄弟から骨髄移植を受けた6人のSCD小児患者について報告した。 GVHD の予防には、MMF とタクロリムスまたはシクロスポリンが含まれ、さまざまな漸減スケジュールで行われました。 毒性は最小限でしたが、すべての患者が免疫抑制剤の漸減に伴って移植片拒絶反応を発症しました。
3. Horan ら 10 は、移植前に大量の輸血を受け、移植前 (-6 ～ -2 日目) 連続 5 日間フルダラビン 25mg/m2 で調整し、4 日目にウサギ ATG (チモグロブリン) で調整した後、HLA 適合兄弟移植を受けた 3 人の SCD 患者について記載している。移植前の連続日数（-6日から-2日）、年齢調整線量、単回TBI 200 cGy。 GVHD の予防には、最初の 3 か月間は MMF、少なくとも 6 か月間は CSA が含まれていました。 免疫抑制が漸減したときの1人を除いて、全員が移植片拒絶反応を起こした。 GVHDはありませんでした。
4. Horwitz et al 11 は、HLA 一致兄弟移植を受けた 2 人の成人 SCD 患者の転帰を報告し、どちらの場合も PBSC が移植源でした。 コンディショニングは、TBI 200 cGy、続いてフルドラビン 24-30 mg/m2 を 4 日間、シクロホスファミド 500 mg/m2 を 4 日間、アレムツズマブ 100 mg を 5 日間投与しました。 MMFは移植後最初の100日間に投与されました。 どちらも GVHD なしで生着に成功し、20 か月の追跡調査を受けました。
5. Krishnamurtiらは、年齢範囲6～16歳の7人のSCD患者におけるRICの使用について説明した。 条件付けは、-8 および -7 日目にブスルファン 3.2 mg/kg、-6 ～ -2 日目にフルダラビン 35 mg/m2、-5 ～ -1 日目にウマ ATG 30 mg/kg、および全リンパ球照射でした。 GVHD の予防は CSA と MMF でした。 CSAは+180日目から漸減し、MMFの漸減は+45日から+220日まで変化しました。 6人の患者はCSAとMMFの中止後に安定した混合キメラ現象を示した。 1 人の患者は遅発性移植片不全を患っていました。 GVHD 率は低かった。
6. Hsiehらは、16歳以上のSCD患者に対する非骨髄破壊的前処置の使用を報告した。 移植源は、レシピエント体重１ｋｇ当たり少なくとも１０×１０６ ＣＤ３４を有するＨＬＡ一致兄弟由来のＧＣＳＦ動員ＰＢＳＣであった。 コンディショニングは、アレムツズマブ（合計1mg/kgを-7日目から-3日目に分割）および-2日目に単回TBI 300 cGyでした。 主要な ABO 不適合性の存在は、この研究の除外基準の 1 つでした。 シロリムスは、GVHD の予防および移植片拒絶反応を防ぐために使用されました。 10 人の患者のうち 9 人は生着に成功し、安定したキメラ現象を示しましたが、すべての患者は引き続きシロリムスを服用しています。 GVHD を患っていた患者はいなかった。 彼らは最近、合計 30 人の患者についてこれらの有望な結果を更新し、15 人の患者でシロリムスを漸減することができました。

2.2 チモグロブリン/フルダラビン/メルファランコンディショニングを使用する理論的根拠 RIC は SCD 患者にとって実行可能な選択肢であり、病気を首尾よく治すことができます。 アレムツズマブまたはATG、フルダラビン、およびメルファランからなる移植前バックボーンレジメンは、上記のようにSCD患者に適用され成功しています。 我々は、毒性リスクがブスルファンとシクロホスファミド（BU/CY）を使用した完全な骨髄破壊的前処置よりも低いと予想しています。 メルファランは、主に他の化学療法剤と併用した場合に不妊症を引き起こすことが報告されています。 コンディショニング療法におけるメルファラン単独の使用は、女性の生殖能力を維持する可能性があると以前に報告されています。 したがって、私たちのレジメンは、BU/CY と比較してより高い率で生殖能力を維持できる可能性があります。

2.3 ヒドロキシ尿素による移植前免疫抑制療法の理論的根拠 ヘモグロビン症患者は一般に十分な T 細胞機能と活性な骨髄を有しており、特に大量の輸血を行っている患者では移植片拒絶反応のリスクが高くなる可能性があります。 クラス 3 のサラセミア患者の経験から、ヒドロキシウレア、アザチオプリン、およびフルダラビンによる前治療により移植片拒絶反応のリスクが減少し、より低用量のシクロホスファミドの使用が可能になることが示されました。 そのため、鎌状赤血球貧血におけるRICに伴う移植片拒絶反応のリスクを最小限に抑えるために、移植前にヒドロキシ尿素を使用します。

2.4 GVHD 予防としてシロリムスと MMF を使用する理論的根拠: 移植後の免疫抑制は、安定した生着を確保するために重要であると考えられます。いくつかのシリーズでは、早期の漸減が後期移植片拒絶反応の一因となっているようです。 シロリムスは、哺乳類ラパマイシン標的 (mTOR) の阻害剤であり、免疫寛容を誘導し、RIC/NMA を受けた成人 SCA 患者における GVHD 予防として使用され、成功しました。 カルシニューリン阻害剤またはMMFと組み合わせたシロリムスは、小児患者19～21において効果的に利用された。 しかし、研究では、特にブスルファンベースの前処置を受けた患者において、シロリムスとMMFの併用で静脈閉塞性疾患のリスクが増加し、タクロリムスと併用すると移植関連血栓性微小血管症のリスクが増加することが示された22-24。 我々はRICレジメンを使用する予定であるため、シロリムスとMMFの組み合わせが過剰な毒性を引き起こすとは予想していません。