HLA-identisk søskendonor benmargstransplantasjon for personer med alvorlig sigdcellesykdom ved bruk av en kondisjoneringsregime med redusert intensitet

Busulfan-basert myeloablativ allogen HSCT fra en HLA-matchet beslektet donor hos barn er assosiert med høy helbredelsesrate som varierer fra 80-90 % i forskjellige studier, gjennomgått i 6. Erfaringer fra disse studiene inkluderer; kanin-ATG bidrar signifikant til en lavere graftavstøtingsrate, tilstedeværelsen av stabil blandet kimærisme er tilstrekkelig til å kurere SCD, og ​​risikoen for nevrologisk toksisitet ble minimert ved å opprettholde blodplateantall større enn 50 000/uL og hemoglobinnivå mellom 9-11g/dL, legge til fenytoinprofylakse, og forhindre hypertensjon og hypomagnesemi. Vi vil ikke presentere resultater av disse forsøkene her, da fokuset i dette forslaget er å undersøke bruken av NMA/RIC HSCT i SCD.

2.1 RIC/NMA HSCT i SCD:

1. Van Besien et al 8 rapporterte transplantasjonsresultater hos to voksne med SCD som gjennomgikk allogen transplantasjon fra en HLA-identisk søskendonor etter kondisjonering med fludarabin/melfalan og ATG. En pasient var en 40 år gammel kvinne som hadde signifikant endeorgandysfunksjon relatert til SCD (nyresvikt behandlet med dialyse, lungediffusjonskapasitet ble redusert med 25 % og iskemisk hjerneslag) og ble kraftig transfusert før transplantasjon. Hun hadde også RBC-alloantistoffer og fikk hydroksyurea og erytropoietin. Hun ble kondisjonert med ATG 30 mg/kg i 4 påfølgende dager (dag -5 til dag -2), fludarabin 30 mg/m2 i.v. i 4 påfølgende dager (dag -5 til dag -2) og melfalan 140 mg/m2 i.v. på dag -1. Pasienten fikk utført hemodialyse på dag -5, dag -3 og dag -1 etter at kjemoterapi ble gitt. På dag 0 fikk pasienten en infusjon av kryokonserverte G-CSF-mobiliserte perifere blodstamceller (PBSC). GVHD-profylakse besto av daglig takrolimus- og minimetotreksatregime (5 mg/m2 gitt på dag 1, 3 og 6). Det var vellykket nøytrofil- og blodplateinnplanting og 100 % stabil kimerisme. Hun utviklet interstitiell lungebetennelse, muligens sekundært til GVHD, 140 dager etter transplantasjonen og utviklet seg til respirasjonssvikt som førte til hennes død på dag 355. Den andre pasienten var en 56 år gammel med SC-sykdom som var kraftig pretransfundert og hadde flere SCD-komplikasjoner. Hun fikk samme kondisjonering, GVHD-profylakse og PBSC-kilde som den første pasienten. Hun hadde 100 % donorkimerisme, men døde på dag 142 sekundært til TTP og alvorlig tarm-GVHD med CNS-infeksjon.
2. Iannone et al 9 beskrev 6 pediatriske pasienter med SCD som gjennomgikk benmargstransplantasjon fra sine HLA-matchede søsken etter kondisjonering med fludarabin 50mg/m2/dag i 3-5 dager og 200 cGy TBI i tillegg til heste-ATG hos én pasient. GVHD-profylakse inkluderte MMF og takrolimus eller ciklosporin med forskjellige nedtrappingsplaner. Det var minimal toksisitet, men alle pasienter utviklet transplantatavstøtning ved nedtrapping av immunsuppressive medisiner.
3. Horan et al 10 beskrev tre SCD-pasienter som ble kraftig transfusert før transplantasjon og gjennomgikk HLA-matchet søskentransplantasjon etter kondisjonering med fludarabin 25 mg/m2 5 påfølgende dager før transplantasjon (dager -6 til -2), kanin ATG (thymoglobulin) på 4. påfølgende dager før transplantasjon (dager -6 til -2) med aldersjustert dose, og enkeltdose TBI 200 cGy. GVHD-profylakse inkluderte MMF i de første tre månedene og CSA i minst seks måneder. Alle hadde transplantatavstøtning bortsett fra én da immunsuppresjonen ble avtrappet. Det var ingen GVHD.
4. Horwitz et al 11 rapporterte utfallet hos to voksne SCD-pasienter som gjennomgikk HLA-matchet søskentransplantasjon og PBSC var kilden til transplantatet i begge tilfeller. Kondisjonen var TBI 200 cGy etterfulgt av fludrabin 24-30 mg/m2 i 4 dager og cyklofosfamid 500 mg/m2 i fire dager og alemtuzumab 100 mg i fem dager. MMF ble gitt i løpet av de første 100 dagene etter transplantasjon. Begge ble podet vellykket uten GVHD og en oppfølging på 20 måneder.
5. Krishnamurti et al beskrev bruken av RIC hos syv SCD-pasienter, aldersgruppe 6-16 år. Kondisjonen var busulfan 3,2 mg/kg på dag -8 og -7, fludarabin 35 mg/m2 på dag -6 til -2, heste-ATG 30 mg/kg på dag -5 til -1, og total lymfoid bestråling. GVHD-profylakse var CSA og MMF. CSA ble nedtrappet fra dag +180 og MMF nedtrapping varierte fra +45 til +220 dag. Seks pasienter hadde stabil blandet kimerisme etter seponering av CSA og MMF. En pasient hadde sen graftsvikt. Det var en lav hastighet på GVHD.
6. Hsieh et al rapporterte bruk av ikke-myeloablativ kondisjonering hos SCD-pasienter eldre enn 16 år. Podekilden var GCSF-mobilisert PBSC fra HLA-matchede søsken med minst 10 X106 CD34/kg mottakervekt. Kondisjonen var alemtuzumab (totalt 1mg/kg fordelt på dag -7 til -3) og enkeltdose TBI 300 cGy på dag -2. Tilstedeværelse av større ABO-inkompatibilitet var et av eksklusjonskriteriene for denne studien. Sirolimus ble brukt som GVHD-profylakse og for å forhindre transplantatavstøtning. Ni av 10 pasienter ble transplantert vellykket og hadde stabil kimerisme, men alle pasienter fortsetter å være på sirolimus. Ingen av pasientene hadde GVHD. De oppdaterte nylig disse lovende resultatene hos totalt 30 pasienter og var i stand til å trappe ned sirolimus hos 15 pasienter.

2.2 Begrunnelse for bruk av thymoglobulin/fludarabin/melfalan-kondisjonering RIC er et mulig alternativ for pasienter med SCD og kan med hell kurere sykdommen. Et ryggradsregime før transplantasjon bestående av Alemtuzumab eller ATG, fludarabin og melfalan har blitt brukt med suksess hos SCD-pasienter som beskrevet ovenfor. Vi forventer at toksisitetsrisikoen er lavere enn full myeloablativ kondisjonering ved bruk av busulfan og cyklofosfamid (BU/CY). Melphalan ble rapportert å forårsake infertilitet, mest når vi brukte sammen med andre kjemoterapimidler. Bruk av melfalan alene i kondisjoneringsregimet ble tidligere rapportert for potensielt å bevare fertiliteten hos kvinner. Så vår diett kan potensielt bevare fruktbarheten med høyere hastighet sammenlignet med BU/CY.

2.3 Begrunnelse for pre-transplantasjon immunsuppresjonsbehandling med hydroksyurea Individer med hemoglobinopatier har generelt adekvat T-cellefunksjon og aktiv benmarg som kan føre til høyere risiko for transplantatavstøtning, spesielt blant pasienter som er kraftig transfusert. Erfaring med thalassemipasienter i klasse 3 viste at forbehandling med hydroksyurea, azatioprin og fludarabin reduserte risikoen for graftavstøtning og tillot bruk av lavere dose cyklofosfamid. Så vi vil bruke hydroksyurea før transplantasjon for å minimere risikoen for graftavstøtning assosiert med RIC ved sigdcelleanemi.

2.4 Begrunnelse for bruk av sirolimus og MMF som GVHD-profylakse: Immunsuppresjon etter transplantasjon ser ut til å være avgjørende for å sikre stabil engraftment; en tidlig avsmalning ser ut til å bidra til sen graftavstøtning i flere av seriene. Sirolimus er en hemmer av pattedyrmålet til rapamycin (mTOR) og induserer immuntoleranse og ble brukt med suksess som GVHD-profylakse hos voksne SCA-pasienter som gjennomgikk RIC/NMA. Sirolimus i kombinasjon med kalsineurinhemmere eller MMF ble brukt effektivt hos pediatriske pasienter 19-21. Studier viste imidlertid økt risiko for veno-okklusiv sykdom med kombinasjonen sirolimus og MMF og økt risiko for transplantasjonsassosiert trombotisk mikroangiopati i kombinasjon med takrolimus, spesielt blant pasienter som fikk busulfanbasert kondisjonering 22-24. Vi vil bruke et RIC-regime, så vi forventer ikke at kombinasjonen av sirolimus og MMF vil forårsake overflødig toksisitet.