HLA-identisk syskondonator benmärgstransplantation för individer med svår sicklecellssjukdom med hjälp av en konditionering med reducerad intensitet

Busulfanbaserad myeloablativ allogen HSCT från en HLA-matchad besläktad donator hos barn är associerad med hög botningsfrekvens som sträcker sig från 80-90 % i olika prövningar, granskade i 6. Lärdomar från dessa prövningar inkluderar; kanin-ATG bidrar signifikant till en lägre transplantatavstötningshastighet, närvaron av stabil blandad chimerism är tillräcklig för att bota SCD, och risken för neurologiska toxiciteter minimerades genom att bibehålla trombocytantalet större än 50 000/uL och hemoglobinnivån mellan 9-11g/dL, lägga till fenytoinprofylax och förhindra hypertoni och hypomagnesemi. Vi kommer inte att presentera resultaten av dessa försök här, eftersom fokus för detta förslag är att undersöka användningen av NMA/RIC HSCT i SCD.

2.1 RIC/NMA HSCT i SCD:

1. Van Besien et al 8 rapporterade transplantationsresultat hos två vuxna med SCD som genomgick allogen transplantation från en HLA-identisk syskondonator efter konditionering med fludarabin/melfalan och ATG. En patient var en 40-årig kvinna som hade signifikant end-organ dysfunktion relaterad till SCD (njursvikt behandlad med dialys, lungdiffusionskapacitet minskade med 25 % och ischemisk stroke) och fick kraftig transfusion före transplantation. Hon hade också RBC-alloantikroppar och fick hydroxiurea och erytropoietin. Hon konditionerades med ATG 30 mg/kg under 4 dagar i följd (dag -5 till dag -2), fludarabin 30 mg/m2 i.v. under 4 dagar i följd (dag -5 till dag -2) och melfalan 140 mg/m2 i.v. på dag -1. Patienten fick hemodialys utförd dag -5, dag -3 och dag -1 efter att kemoterapi administrerats. På dag 0 fick patienten en infusion av kryokonserverade G-CSF-mobiliserade perifera blodstamceller (PBSC). GVHD-profylax bestod av daglig takrolimus- och minimetotrexatregim (5 mg/m2 givet dag 1, 3 och 6). Det var framgångsrik neutrofil- och blodplättsinplantering och 100 % stabil chimerism. Hon utvecklade interstitiell lunginflammation, möjligen sekundär till GVHD, 140 dagar efter transplantationen och utvecklades till andningssvikt som ledde till hennes död dag 355. Den andra patienten var en 56-årig med SC-sjukdom som var kraftigt förtransfunderad och hade flera SCD-komplikationer. Hon fick samma konditionering, GVHD-profylax och PBSC-källa som den första patienten. Hon hade 100 % givarchimerism men dog dag 142 sekundärt till TTP och allvarlig tarm-GVHD med CNS-infektion.
2. Iannone et al 9 beskrev 6 pediatriska patienter med SCD som genomgick benmärgstransplantation från sina HLA-matchade syskon efter konditionering med fludarabin 50 mg/m2/dag i 3-5 dagar och 200 cGy TBI utöver häst-ATG hos en patient. GVHD-profylax inkluderade MMF och takrolimus eller ciklosporin med olika nedtrappningsscheman. Det fanns minimal toxicitet, men alla patienter utvecklade transplantatavstötning efter nedtrappning av immunsuppressiva läkemedel.
3. Horan et al 10 beskrev tre SCD-patienter som fick kraftig transfusion före transplantation och genomgick HLA-matchad syskontransplantation efter konditionering med fludarabin 25 mg/m2 5 dagar i följd före transplantation (dagar -6 till -2), kanin ATG (tymoglobulin) den 4 på varandra följande dagar före transplantation (dagar -6 till -2) med åldersjusterad dos och enkeldos TBI 200 cGy. GVHD-profylax inkluderade MMF under de första tre månaderna och CSA i minst sex månader. Alla hade transplantatavstötning utom en när immunsuppressionen minskade. Det fanns ingen GVHD.
4. Horwitz et al 11 rapporterade resultatet hos två vuxna SCD-patienter som genomgick HLA-matchad syskontransplantation och PBSC var källan till transplantatet i båda fallen. Konditioneringen var TBI 200 cGy följt av fludrabin 24-30 mg/m2 i 4 dagar och cyklofosfamid 500 mg/m2 i fyra dagar och alemtuzumab 100 mg i fem dagar. MMF gavs under de första 100 dagarna efter transplantation. Båda ympades framgångsrikt utan GVHD och en uppföljning på 20 månader.
5. Krishnamurti et al beskrev användningen av RIC hos sju SCD-patienter, åldersintervall 6-16 år. Konditioneringen var busulfan 3,2 mg/kg dag -8 och -7, fludarabin 35 mg/m2 dag -6 till -2, häst ATG 30 mg/kg dag -5 till -1 och total lymfoid bestrålning. GVHD-profylax var CSA och MMF. CSA var avsmalnande startdag +180 och MMF-nedskärning varierade från +45 till +220 dag. Sex patienter hade stabil blandad chimerism efter att ha avslutat CSA och MMF. En patient hade sent transplantatsvikt. Det var en låg frekvens av GVHD.
6. Hsieh et al rapporterade användningen av icke-myeloablativ konditionering hos SCD-patienter äldre än 16 år. Transplantatkällan var GCSF-mobiliserad PBSC från HLA-matchade syskon med minst 10 X106 CD34/kg mottagarvikt. Konditionering var alemtuzumab (totalt 1 mg/kg fördelat på dag -7 till -3) och engångsdos TBI 300 cGy på dag -2. Förekomst av större ABO-inkompatibilitet var ett av uteslutningskriterierna för denna studie. Sirolimus användes som GVHD-profylax och för att förhindra transplantatavstötning. Nio av 10 patienter transplanterades framgångsrikt och hade stabil chimerism, men alla patienter fortsätter att vara på sirolimus. Ingen av patienterna hade GVHD. De uppdaterade nyligen dessa lovande resultat på totalt 30 patienter och kunde minska sirolimus hos 15 patienter.

2.2 Skäl för att använda tymoglobulin/fludarabin/melfalan-konditionering RIC är ett möjligt alternativ för patienter med SCD och kan framgångsrikt bota sjukdomen. En ryggradsbehandling före transplantation bestående av Alemtuzumab eller ATG, fludarabin och melfalan har använts framgångsrikt på SCD-patienter enligt beskrivningen ovan. Vi förväntar oss att toxicitetsrisken är lägre än den fullständiga myeloablativa konditioneringen med busulfan och cyklofosfamid (BU/CY). Melphalan rapporterades orsaka infertilitet, mest när vi använde tillsammans med andra kemoterapimedel. Användning av enbart melfalan i konditioneringsregimen har tidigare rapporterats för att potentiellt bevara fertiliteten hos kvinnor. Så vår regim skulle potentiellt kunna bevara fertiliteten i högre takt jämfört med BU/CY.

2.3 Skäl för immunsuppressionsbehandling före transplantation med hydroxiurea Individer med hemoglobinopatier har generellt sett adekvat T-cellsfunktion och aktiv benmärg som kan leda till högre risk för transplantatavstötning, särskilt bland patienter som är kraftigt transfunderade. Erfarenhet av klass 3-talassemipatienter visade att förbehandling med hydroxiurea, azatioprin och fludarabin minskade risken för transplantatavstötning och möjliggjorde användning av lägre dos cyklofosfamid. Så vi kommer att använda hydroxiurea före transplantation för att minimera risken för transplantatavstötning i samband med RIC vid sicklecellanemi.

2.4 Skäl för att använda sirolimus och MMF som GVHD-profylax: Immunsuppression efter transplantation verkar vara avgörande för att säkerställa stabil transplantation; en tidig avsmalning verkar bidra till sen transplantatavstötning i flera av serierna. Sirolimus är en hämmare av däggdjursmålet rapamycin (mTOR) och den inducerar immuntolerans och användes framgångsrikt som GVHD-profylax hos vuxna SCA-patienter som genomgick RIC/NMA. Sirolimus i kombination med kalcineurinhämmare eller MMF användes effektivt hos pediatriska patienter 19-21. Studier visade dock ökad risk för veno-ocklusiv sjukdom med kombinationen av sirolimus och MMF och ökad risk för transplantationsassocierad trombotisk mikroangiopati i kombination med takrolimus, särskilt bland patienter som fick busulfanbaserad konditionering 22-24. Vi kommer att använda en RIC-regim så vi förväntar oss inte att kombinationen av sirolimus och MMF kommer att orsaka överdriven toxicitet.