HLA-identtinen sisarusluuydinsiirto henkilöille, joilla on vaikea sirppisolusairaus, käyttäen heikentynyttä hoito-ohjelmaa

Busulfaanipohjainen myeloablatiivinen allogeeninen HSCT HLA-yhteensopivalta sukulaiselta luovuttajalta lapsilla liittyy korkeaan paranemisasteeseen, joka vaihtelee 80-90 %:sta eri kokeissa, tarkastellaan kohdassa 6. Näistä kokeista saatuja kokemuksia ovat mm. kanin ATG vaikuttaa merkittävästi pienempään siirteen hylkimisasteeseen, stabiilin sekakimerismi riittää parantamaan SCD:tä, ja neurologisten toksisuuksien riski minimoitiin pitämällä verihiutaleiden määrä yli 50 000/ul ja hemoglobiinitaso välillä 9-11 g/dl, lisäämällä fenytoiinin ennaltaehkäisyä ja estämällä kohonnutta verenpainetta ja hypomagnesemiaa. Emme esitä näiden kokeiden tuloksia tässä, koska tämän ehdotuksen painopiste on tutkia NMA/RIC HSCT:n käyttöä SCD:ssä.

2.1 RIC/NMA HSCT SCD:ssä:

1. Van Besien et al 8 raportoivat siirtotuloksista kahdessa SCD:tä sairastavassa aikuisessa, joille tehtiin allogeeninen transplantaatio HLA-identtiseltä sisarusluovuttajalta fludarabiinin/melfalaanin ja ATG:n hoitoon suoritettuaan. Yksi potilas oli 40-vuotias nainen, jolla oli merkittävä SCD:hen liittyvä loppuelimen toimintahäiriö (dialyysillä hoidettu munuaisten vajaatoiminta, keuhkojen diffuusiokyky heikkeni 25 % ja iskeeminen aivohalvaus) ja jolle siirrettiin runsaasti verensiirtoa ennen elinsiirtoa. Hänellä oli myös punasolujen allovasta-aineita ja hän sai hydroksiureaa ja erytropoietiinia. Häntä hoidettiin ATG:llä 30 mg/kg 4 peräkkäisenä päivänä (päivä -5 - päivä -2), fludarabiinilla 30 mg/m2 i.v. 4 peräkkäisenä päivänä (päivä -5 - päivä -2) ja melfalaani 140 mg/m2 i.v. päivänä -1. Potilaalle tehtiin hemodialyysi päivinä -5, päivänä -3 ja päivänä -1 kemoterapian antamisen jälkeen. Päivänä 0 potilas sai kylmäsäilytettyjen G-CSF-mobilisoitujen perifeerisen veren kantasolujen (PBSC) infuusion. GVHD-profylaksia koostui päivittäisestä takrolimuusi- ja minimetotreksaattihoito-ohjelmasta (5 mg/m2 päivinä 1, 3 ja 6). Neutrofiilien ja verihiutaleiden siirtäminen onnistui ja kimerismi oli 100 % stabiili. Hän kehitti interstitiaalisen keuhkokuumeen, joka oli mahdollisesti toissijainen GVHD:lle, 140 päivää elinsiirron jälkeen ja eteni hengitysvajaukseen, joka johti hänen kuolemaansa päivänä 355. Toinen potilas oli 56-vuotias SC-sairaus, jolle oli annettu runsaasti ennen verensiirtoa ja jolla oli useita SCD-komplikaatioita. Hän sai saman hoito-, GVHD-profylaksia ja PBSC-lähteen kuin ensimmäinen potilas. Hänellä oli 100 % luovuttajan kimerismi, mutta hän kuoli päivänä 142 sekundaariseen TTP:hen ja vakavaan suoliston GVHD:hen keskushermostoinfektioon.
2. Iannone ym. 9 kuvasivat 6 SCD-sairaista lapsipotilasta, joille tehtiin luuydinsiirto heidän HLA-vastaavista sisaruksistaan ​​sen jälkeen, kun niitä oli hoidettu fludarabiinilla 50 mg/m2/vrk 3–5 päivän ajan ja 200 cGy TBI:llä hevosen ATG:n lisäksi. GVHD-profylaksiin sisältyi MMF ja takrolimuusi tai syklosporiini erilaisilla kapenevilla aikatauluilla. Toksisuus oli minimaalista, mutta kaikille potilaille kehittyi siirteen hylkiminen immunosuppressiivisten lääkkeiden pienentyessä.
3. Horan ym. 10 kuvasivat kolme SCD-potilasta, joille siirrettiin runsaasti verensiirtoa ennen elinsiirtoa ja joille tehtiin HLA-sovitettu sisarussiirto sen jälkeen, kun niitä oli hoidettu fludarabiinilla 25 mg/m2 5 peräkkäisenä päivänä ennen elinsiirtoa (päivät -6 - -2), kanin ATG:tä (tymoglobuliinia) 4 päivänä peräkkäisinä päivinä ennen elinsiirtoa (päivät -6 - -2) iän mukaisella annoksella ja kerta-annoksella TBI 200 cGy. GVHD-profylaksia sisälsi MMF:n kolmen ensimmäisen kuukauden aikana ja CSA:n vähintään kuuden kuukauden ajan. Kaikilla oli siirteen hyljintä, paitsi yhdellä, jolloin immunosuppressio oli kapeneva. GVHD:tä ei ollut.
4. Horwitz ym. 11 raportoivat tuloksen kahdella aikuisella SCD-potilaalla, joille tehtiin HLA-sovitettu sisarussiirto ja PBSC oli siirteen lähde molemmissa tapauksissa. Hoito oli TBI 200 cGy, mitä seurasi fludrabiinia 24-30 mg/m2 4 päivän ajan ja syklofosfamidia 500 mg/m2 neljän päivän ajan ja alemtutsumabia 100 mg/m2 viiden päivän ajan. MMF annettiin ensimmäisten 100 päivän aikana siirron jälkeen. Molemmat istutettiin onnistuneesti ilman GVHD:tä ja 20 kuukauden seurantaa.
5. Krishnamurti ym. kuvasivat RIC:n käyttöä seitsemällä SCD-potilaalla, ikähaarukka 6-16 vuotta. Hoitoaine oli busulfaania 3,2 mg/kg päivinä -8 ja -7, fludarabiinia 35 mg/m2 päivinä -6 - -2, hevosen ATG:tä 30 mg/kg päivinä -5 - -1 ja kokonaislymfoidin säteilytystä. GVHD-profylaksia oli CSA ja MMF. CSA oli kapeneva alkaen päivästä +180 ja rahamarkkinarahastojen kapeneminen vaihteli +45:stä +220 päivään. Kuudella potilaalla oli stabiili sekakimerismi CSA:n ja MMF:n lopettamisen jälkeen. Yhdellä potilaalla oli myöhäinen siirteen vajaatoiminta. GVHD oli alhainen.
6. Hsieh ym. raportoivat ei-myeloablatiivisen ehdottelun käytöstä yli 16-vuotiailla SCD-potilailla. Siirteen lähde oli GCSF-mobilisoitu PBSC HLA-sovitetuilta sisaruksilta, joilla oli vähintään 10 x 106 CD34/kg vastaanottajan painoa. Hoito oli alemtutsumabi (yhteensä 1 mg/kg jaettuna päiville -7 - -3) ja kerta-annos TBI 300 cGy päivänä -2. Suuren ABO-yhteensopimattomuuden esiintyminen oli yksi tämän tutkimuksen poissulkemiskriteereistä. Sirolimuusia käytettiin GVHD:n ennaltaehkäisyyn ja siirteen hylkimisen estämiseen. Yhdeksän kymmenestä potilaasta siirrettiin onnistuneesti ja niillä oli vakaa kimerismi, mutta kaikki potilaat jatkavat sirolimuusihoitoa. Yhdelläkään potilaista ei ollut GVHD:tä. He päivittivät äskettäin nämä lupaavat tulokset yhteensä 30 potilaalla ja pystyivät vähentämään sirolimuusia 15 potilaalla.

2.2 Perusteet tymoglobuliini/fludarabiini/melfalaani hoitoon käytettävälle RIC on käyttökelpoinen vaihtoehto SCD-potilaille, ja se voi parantaa sairauden menestyksekkäästi. Alemtutsumabista tai ATG:stä, fludarabiinista ja melfalaanista koostuvaa siirtoa edeltävää runko-ohjelmaa on sovellettu menestyksekkäästi SCD-potilailla edellä kuvatulla tavalla. Odotamme, että toksisuusriski on pienempi kuin täysi myeloablatiivinen hoito busulfaania ja syklofosfamidia (BU/CY) käyttämällä. Melfalaanin raportoitiin aiheuttavan hedelmättömyyttä, enimmäkseen kun käytimme sitä muiden kemoterapia-aineiden kanssa. Pelkän melfalaanin käytön hoito-ohjelmassa on raportoitu aiemmin mahdollisesti säilyttävän naisten hedelmällisyyden. Joten hoito-ohjelmamme voisi mahdollisesti säilyttää hedelmällisyyden nopeammin kuin BU/CY.

2.3 Hydroksiureahoidon perusteet siirtoa edeltävälle immunosuppressiohoidolle Hemoglobinopatioista kärsivillä henkilöillä on yleensä riittävä T-solutoiminta ja aktiivinen luuydin, mikä voi johtaa suurempaan siirteen hylkimisreaktion riskiin erityisesti potilailla, joille on annettu runsaasti verensiirtoa. Luokan 3 talassemiapotilaista saadut kokemukset osoittivat, että esikäsittely hydroksiurealla, atsatiopriinilla ja fludarabiinilla vähensi siirteen hylkimisreaktion riskiä ja mahdollisti pienemmän syklofosfamidiannoksen käytön. Joten käytämme hydroksiureaa ennen siirtoa minimoimaan RIC:hen liittyvän siirteen hylkimisreaktion riskiä sirppisoluanemiassa.

2.4 Syitä sirolimuusin ja MMF:n käytölle GVHD-profylaksina: Siirteen jälkeinen immunosuppressio näyttää ratkaisevan tärkeältä stabiilin siirteen varmistamiseksi. varhainen kapeneminen näyttää myötävaikuttavan siirteen myöhäiseen hylkimiseen useissa sarjoissa. Sirolimuusi on rapamysiinin (mTOR) nisäkäskohteen estäjä, ja se indusoi immuunitoleranssia, ja sitä käytettiin menestyksekkäästi GVHD-profylaksina aikuisilla SCA-potilailla, joille tehtiin RIC/NMA. Sirolimuusia yhdessä kalsineuriinin estäjien tai MMF:n kanssa käytettiin tehokkaasti 19-21-vuotiailla lapsipotilailla. Tutkimukset osoittivat kuitenkin suurentuneen veno-okklusiivisen sairauden riskin sirolimuusin ja MMF:n yhdistelmän yhteydessä ja suurentuneen siirtoon liittyvän tromboottisen mikroangiopatian riskin, kun sitä yhdistettiin takrolimuusin kanssa, erityisesti potilailla, jotka saivat busulfaanipohjaista hoitoa 22.–24. Käytämme RIC-ohjelmaa, joten emme odota sirolimuusin ja MMF:n yhdistelmän aiheuttavan ylimääräistä toksisuutta.