HLA-identische Geschwisterspender-Knochenmarktransplantation für Personen mit schwerer Sichelzellenanämie unter Verwendung eines Konditionierungsschemas mit reduzierter Intensität

Busulfan-basierte myeloablative allogene HSCT von einem HLA-passenden verwandten Spender bei Kindern ist in verschiedenen Studien mit einer hohen Heilungsrate von 80–90 % verbunden, die in 6 besprochen wird. Zu den Lehren aus diesen Studien gehören: Kaninchen-ATG trägt erheblich zu einer geringeren Transplantatabstoßungsrate bei, das Vorhandensein eines stabilen gemischten Chimärismus reicht aus, um SCD zu heilen, und das Risiko neurologischer Toxizitäten wurde minimiert, indem die Thrombozytenzahl über 50.000/ul und der Hämoglobinspiegel zwischen 9 und 11 g/dl gehalten wurden. Hinzufügen einer Phenytoin-Prophylaxe und Vorbeugung von Bluthochdruck und Hypomagnesiämie. Wir werden die Ergebnisse dieser Studien hier nicht präsentieren, da der Schwerpunkt dieses Vorschlags auf der Untersuchung des Einsatzes von NMA/RIC-HSCT bei SCD liegt.

2.1 RIC/NMA HSCT bei SCD:

1. Van Besien et al. 8 berichteten über Transplantationsergebnisse bei zwei Erwachsenen mit SCD, die sich nach Konditionierung mit Fludarabin/Melphalan und ATG einer allogenen Transplantation von einem HLA-identischen Geschwisterspender unterzogen hatten. Bei einer Patientin handelte es sich um eine 40-jährige Frau, die an einer erheblichen Funktionsstörung der Endorgane im Zusammenhang mit SCD litt (durch Dialyse behandeltes Nierenversagen, um 25 % reduzierte Lungendiffusionskapazität und ischämischer Schlaganfall) und vor der Transplantation stark transfundiert worden war. Sie hatte auch RBC-Alloantikörper und erhielt Hydroxyharnstoff und Erythropoetin. Sie wurde an 4 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -5 bis Tag -2) mit 30 mg/kg ATG, 30 mg/m2 Fludarabin i.v. konditioniert. an 4 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -5 bis Tag -2) und Melphalan 140 mg/m2 i.v. am Tag -1. Bei dem Patienten wurde am Tag -5, Tag -3 und Tag -1 nach der Verabreichung der Chemotherapie eine Hämodialyse durchgeführt. Am Tag 0 erhielt der Patient eine Infusion kryokonservierter G-CSF-mobilisierter peripherer Blutstammzellen (PBSC). Die GVHD-Prophylaxe bestand aus einer täglichen Gabe von Tacrolimus und Mini-Methotrexat (5 mg/m2 an den Tagen 1, 3 und 6). Es gab eine erfolgreiche Transplantation von Neutrophilen und Blutplättchen und einen 100 % stabilen Chimärismus. 140 Tage nach der Transplantation entwickelte sie eine interstitielle Pneumonie, möglicherweise als Folge einer GVHD, und es kam zu einem Atemstillstand, der am 355. Tag zu ihrem Tod führte. Der zweite Patient war ein 56-Jähriger mit SC-Erkrankung, der bereits viele Transfusionen erhalten hatte und mehrere SCD-Komplikationen hatte. Sie erhielt die gleiche Konditionierung, GVHD-Prophylaxe und PBSC-Quelle wie die erste Patientin. Sie hatte 100 % Spender-Chimärismus, starb jedoch am 142. Tag an den Folgen einer TTP und einer schweren Darm-GVHD mit ZNS-Infektion.
2. Iannone et al. 9 beschrieben 6 pädiatrische Patienten mit SCD, die sich einer Knochenmarktransplantation von ihren HLA-passenden Geschwistern unterzogen, nachdem sie bei einem Patienten mit Fludarabin 50 mg/m2/Tag für 3–5 Tage und 200 cGy TBI zusätzlich zu Pferde-ATG konditioniert worden waren. Die GVHD-Prophylaxe umfasste MMF und Tacrolimus oder Ciclosporin mit verschiedenen Ausschleichplänen. Die Toxizität war minimal, allerdings kam es bei allen Patienten nach dem Ausschleichen der immunsuppressiven Medikamente zu einer Transplantatabstoßung.
3. Horan et al. 10 beschrieben drei SCD-Patienten, die vor der Transplantation stark transfundiert wurden und sich einer HLA-passenden Geschwistertransplantation nach Konditionierung mit Fludarabin 25 mg/m2 an 5 aufeinanderfolgenden Tagen vor der Transplantation (Tage -6 bis -2) und Kaninchen-ATG (Thymoglobulin) an 4 Tagen unterzogen aufeinanderfolgende Tage vor der Transplantation (Tage -6 bis -2) mit altersangepasster Dosis und Einzeldosis TBI 200 cGy. Die GVHD-Prophylaxe umfasste MMF in den ersten drei Monaten und CSA für mindestens sechs Monate. Bei allen kam es zu einer Transplantatabstoßung, bis auf einen, bei dem die Immunsuppression abgeschwächt wurde. Es gab kein GVHD.
4. Horwitz et al. 11 berichteten über das Ergebnis bei zwei erwachsenen SCD-Patienten, die sich einer HLA-passenden Geschwistertransplantation unterzogen hatten, und PBSC war in beiden Fällen die Transplantatquelle. Die Konditionierung war TBI 200 cGy, gefolgt von Fludrabin 24–30 mg/m2 für 4 Tage und Cyclophosphamid 500 mg/m2 für vier Tage und Alemtuzumab 100 mg für fünf Tage. MMF wurde in den ersten 100 Tagen nach der Transplantation verabreicht. Beide hatten eine erfolgreiche Transplantation ohne GVHD und eine Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten.
5. Krishnamurti et al. beschrieben die Verwendung von RIC bei sieben SCD-Patienten im Alter zwischen 6 und 16 Jahren. Die Konditionierung bestand aus Busulfan 3,2 mg/kg an den Tagen -8 und -7, Fludarabin 35 mg/m2 an den Tagen -6 bis -2, Pferde-ATG 30 mg/kg an den Tagen -5 bis -1 und einer vollständigen Lymphoidbestrahlung. Die GVHD-Prophylaxe bestand aus CSA und MMF. CSA wurde ab Tag +180 verjüngt und MMF-Verjüngung variierte von +45 bis +220 Tagen. Sechs Patienten hatten nach Absetzen von CSA und MMF einen stabilen gemischten Chimärismus. Bei einem Patienten kam es zu einem späten Transplantatversagen. Es gab eine niedrige GVHD-Rate.
6. Hsieh et al. berichteten über den Einsatz einer nicht-myeloablativen Konditionierung bei SCD-Patienten über 16 Jahren. Die Transplantatquelle war GCSF-mobilisiertes PBSC von HLA-passenden Geschwistern mit mindestens 10 x 106 CD34/kg Empfängergewicht. Die Konditionierung erfolgte durch Alemtuzumab (insgesamt 1 mg/kg, aufgeteilt auf die Tage -7 bis -3) und eine Einzeldosis TBI 300 cGy am Tag -2. Das Vorliegen einer schwerwiegenden ABO-Inkompatibilität war eines der Ausschlusskriterien für diese Studie. Sirolimus wurde zur GVHD-Prophylaxe und zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung eingesetzt. Neun von zehn Patienten hatten eine erfolgreiche Transplantation und einen stabilen Chimärismus, alle Patienten erhalten jedoch weiterhin Sirolimus. Keiner der Patienten hatte GVHD. Kürzlich aktualisierten sie diese vielversprechenden Ergebnisse bei insgesamt 30 Patienten und konnten bei 15 Patienten die Sirolimus-Therapie ausschleichen.

2.2 Gründe für die Verwendung von Thymoglobulin/Fludarabin/Melphalan-Konditionierung RIC ist eine praktikable Option für Patienten mit SCD und kann die Krankheit erfolgreich heilen. Ein Backbone-Regime vor der Transplantation, bestehend aus Alemtuzumab oder ATG, Fludarabin und Melphalan, wurde wie oben beschrieben erfolgreich bei SCD-Patienten angewendet. Wir gehen davon aus, dass das Toxizitätsrisiko geringer ist als bei der vollständigen myeloablativen Konditionierung mit Busulfan und Cyclophosphamid (BU/CY). Es wurde berichtet, dass Melphalan Unfruchtbarkeit verursachte, vor allem wenn wir es zusammen mit anderen Chemotherapeutika einnahmen. Es wurde bereits früher berichtet, dass die alleinige Anwendung von Melphalan in der Konditionierungskur möglicherweise die Fruchtbarkeit von Frauen erhalten könnte. Daher könnte unser Regime die Fruchtbarkeit im Vergleich zu BU/CY möglicherweise schneller erhalten.

2.3 Gründe für eine Immunsuppressionstherapie vor der Transplantation mit Hydroxyharnstoff Personen mit Hämoglobinopathien verfügen im Allgemeinen über eine ausreichende T-Zell-Funktion und ein aktives Knochenmark, was zu einem höheren Risiko einer Transplantatabstoßung führen kann, insbesondere bei Patienten, die stark transfundiert werden. Erfahrungen mit Thalassämie-Patienten der Klasse 3 zeigten, dass eine Vorbehandlung mit Hydroxyharnstoff, Azathioprin und Fludarabin das Risiko einer Transplantatabstoßung verringerte und die Verwendung von Cyclophosphamid in niedrigerer Dosierung ermöglichte. Daher werden wir vor der Transplantation Hydroxyharnstoff verwenden, um das Risiko einer Transplantatabstoßung im Zusammenhang mit RIC bei Sichelzellenanämie zu minimieren.

2.4 Begründung für den Einsatz von Sirolimus und MMF als GVHD-Prophylaxe: Die Immunsuppression nach der Transplantation scheint entscheidend für die Gewährleistung einer stabilen Transplantation zu sein; Eine frühe Verjüngung scheint in mehreren dieser Serien zur späten Abstoßung des Transplantats beizutragen. Sirolimus ist ein Inhibitor des Säugetierziels von Rapamycin (mTOR), induziert Immuntoleranz und wurde erfolgreich als GVHD-Prophylaxe bei erwachsenen SCA-Patienten eingesetzt, die sich einer RIC/NMA unterzogen. Sirolimus in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren oder MMF wurde bei pädiatrischen Patienten zwischen 19 und 21 wirksam eingesetzt. Studien zeigten jedoch ein erhöhtes Risiko einer venösen Verschlusskrankheit bei der Kombination von Sirolimus und MMF und ein erhöhtes Risiko einer transplantationsbedingten thrombotischen Mikroangiopathie bei Kombination mit Tacrolimus, insbesondere bei Patienten, die eine Busulfan-basierte Konditionierung erhielten 22-24. Wir werden ein RIC-Regime verwenden und gehen daher nicht davon aus, dass die Kombination von Sirolimus und MMF zu übermäßiger Toxizität führen wird.