감소된 강도 컨디셔닝 요법을 사용하는 중증 낫적혈구병 환자를 위한 HLA-동일 형제 기증자 골수 이식

어린이의 HLA 일치 친족 기증자로부터의 Busulfan 기반 골수파괴 동종이계 조혈모세포이식은 다른 시험에서 80-90% 범위의 높은 치료율과 관련이 있으며, 6에서 검토되었습니다. 이러한 시험에서 배운 교훈은 다음과 같습니다. 토끼 ATG는 이식 거부율을 낮추는 데 크게 기여하고, 안정적인 혼합 키메라 현상의 존재는 SCD를 치료하기에 충분하며, 혈소판 수를 50,000/uL 이상으로 유지하고 헤모글로빈 수치를 9-11g/dL로 유지하여 신경학적 독성의 위험을 최소화했습니다. 페니토인 예방을 추가하고 고혈압 및 저마그네슘혈증을 예방합니다. 이 제안의 초점은 SCD에서 NMA/RIC HSCT의 사용을 조사하는 것이기 때문에 여기서 이러한 시험의 결과를 제시하지 않을 것입니다.

2.1 SCD의 RIC/NMA HSCT:

1. Van Besien 등은 플루다라빈/멜팔란 및 ATG로 컨디셔닝한 후 HLA-동일 형제 기증자로부터 동종이계 이식을 받은 SCD를 가진 성인 2명의 이식 결과를 보고했습니다. 한 환자는 SCD(투석으로 치료되는 신부전, 폐 확산 능력이 25% 감소 및 허혈성 뇌졸중)와 관련된 심각한 말단 기관 기능 장애가 있고 이식 전에 대량 수혈을 받은 40세 여성이었습니다. 그녀는 또한 RBC 동종항체를 가지고 있었고 수산화요소와 에리스로포이에틴을 투여받고 있었습니다. 그녀는 4일 연속(-5일에서 -2일) 동안 ATG 30mg/kg, 플루다라빈 30mg/m2 i.v. 연속 4일 동안(-5일에서 -2일) 멜팔란 140 mg/m2 i.v. -1일에. 환자는 화학요법을 실시한 후 -5일, -3일 및 -1일에 혈액투석을 받았다. 0일째에 환자는 동결 보존된 G-CSF 동원 말초 혈액 줄기 세포(PBSC)를 주입 받았습니다. GVHD 예방법은 매일 타크롤리무스와 미니 메토트렉세이트 요법(1일, 3일 및 6일에 투여된 5mg/m2)으로 구성되었습니다. 성공적인 호중구 및 혈소판 생착과 100% 안정적인 키메라 현상이 있었습니다. 그녀는 이식 후 140일에 아마도 GVHD에 이차적인 간질성 폐렴이 발생했고 호흡 부전으로 진행되어 355일에 사망했습니다. 두 번째 환자는 56세의 SC 질환 환자로 사전 수혈을 많이 받았고 여러 SCD 합병증이 있었습니다. 그녀는 첫 번째 환자와 동일한 컨디셔닝, GVHD 예방 및 PBSC 소스를 받았습니다. 그녀는 100% 공여자 키메라증을 가졌지만 CNS 감염을 동반한 TTP 및 중증 장 이식편대숙주병으로 인해 142일째에 사망했습니다.
2. Iannone 등은 3-5일 동안 fludarabine 50mg/m2/day와 한 환자의 말 ATG와 함께 200cGy TBI로 컨디셔닝한 후 HLA 일치 형제로부터 골수 이식을 받은 SCD가 있는 6명의 소아 환자를 설명했습니다. GVHD 예방에는 다양한 테이퍼 일정을 가진 MMF 및 타크로리무스 또는 사이클로스포린이 포함되었습니다. 최소한의 독성이 있었으나, 모든 환자에서 면역억제 약물의 감량 시 이식편 거부 반응이 발생했습니다.
3. Horan et al 10은 이식 전 연속 5일(-6일에서 -2일)에 fludarabine 25mg/m2로 컨디셔닝한 후 HLA 일치 형제 이식을 받은 3명의 SCD 환자에 대해 설명했습니다. 이식 전 연속 일수(-6~-2일)에 연령 조정 선량 및 단일 선량 TBI 200cGy. GVHD 예방에는 처음 3개월 동안 MMF가 포함되었고 최소 6개월 동안 CSA가 포함되었습니다. 면역억제가 테이퍼된 경우를 제외하고는 모두 이식편 거부반응을 보였습니다. GVHD가 없었습니다.
4. Horwitz 등은 HLA 일치 형제 이식을 받은 두 명의 성인 SCD 환자의 결과를 보고했으며 두 경우 모두 PBSC가 이식편의 출처였습니다. 컨디셔닝은 TBI 200 cGy에 이어 4일 동안 플루드라빈 24-30 mg/m2, 4일 동안 시클로포스파미드 500 mg/m2, 5일 동안 알렘투주맙 100mg이었습니다. MMF는 이식 후 첫 100일 동안 제공되었습니다. 둘 다 GVHD 없이 성공적으로 접목되었고 20개월의 후속 조치를 받았습니다.
5. Krishnamurti 등은 6-16세 연령 범위의 7명의 SCD 환자에서 RIC의 사용을 설명했습니다. 컨디셔닝은 -8일 및 -7일에 부설판 3.2 mg/kg, -6일에서 -2일에 플루다라빈 35mg/m2, -5일에서 -1일에 말 ATG 30mg/kg 및 총 림프계 방사선 조사였습니다. GVHD 예방법은 CSA와 MMF였다. CSA는 +180일부터 테이퍼링되었고 MMF 테이퍼는 +45일부터 +220일까지 다양했습니다. 6명의 환자는 CSA와 MMF를 중단한 후 안정적인 혼합 키메라증을 보였다. 한 환자는 후기 이식 실패가 있었습니다. GVHD 비율이 낮았습니다.
6. Hsieh 등은 16세 이상의 SCD 환자에서 비골수파괴 조절의 사용을 보고했습니다. 그래프트 소스는 적어도 10 X106 CD34/kg의 수용자 체중을 갖는 HLA 일치 형제로부터의 GCSF 동원 PBSC였습니다. 컨디셔닝은 알렘투주맙(총 1mg/kg을 -7일에서 -3일로 나누어) 및 -2일에 단일 용량 TBI 300cGy였습니다. 주요 ABO 비호환성의 존재는 이 연구의 제외 기준 중 하나였습니다. Sirolimus는 GVHD 예방 및 이식 거부를 예방하기 위해 사용되었습니다. 10명의 환자 중 9명의 환자가 성공적으로 이식되었고 안정적인 키메라 현상을 보였지만, 모든 환자는 계속해서 시롤리무스를 사용하고 있습니다. GVHD 환자는 없었습니다. 그들은 최근 총 30명의 환자에서 이러한 유망한 결과를 업데이트했으며 15명의 환자에서 시롤리무스를 줄일 수 있었습니다.

2.2 티모글로불린/플루다라빈/멜팔란 컨디셔닝 RIC를 사용하는 이유 RIC는 SCD 환자에게 실행 가능한 옵션이며 질병을 성공적으로 치료할 수 있습니다. Alemtuzumab 또는 ATG, fludarabine 및 melphalan으로 구성된 이식 전 백본 요법은 위에서 설명한 대로 SCD 환자에게 성공적으로 적용되었습니다. 우리는 독성 위험이 부설판 및 시클로포스파미드(BU/CY)를 사용하는 전체 골수 파괴 컨디셔닝보다 낮을 것으로 예상합니다. 멜팔란은 주로 다른 화학요법제와 함께 사용할 때 불임을 유발하는 것으로 보고되었습니다. 컨디셔닝 요법에서 단독으로 멜팔란을 사용하는 것은 이전에 여성의 생식력을 잠재적으로 보존하기 위해 보고되었습니다. 따라서 우리의 요법은 잠재적으로 BU/CY에 비해 더 높은 비율로 생식력을 보존할 수 있습니다.

2.3 수산화요소를 이용한 이식 전 면역억제 요법의 근거 혈색소병증이 있는 개인은 일반적으로 적절한 T 세포 기능과 활성 골수를 가지고 있어 특히 심하게 수혈을 받은 환자에서 이식 거부 위험이 더 높아질 수 있습니다. 클래스 3 지중해 빈혈 환자에 대한 경험에 따르면 수산화요소, 아자티오프린 및 플루다라빈으로 전처리하면 이식 거부 위험이 감소하고 더 ​​낮은 용량의 시클로포스파미드를 사용할 수 있습니다. 따라서 겸상 적혈구 빈혈에서 RIC와 관련된 이식 거부 위험을 최소화하기 위해 이식 전에 수산화요소를 사용할 것입니다.

2.4 GVHD 예방으로 시롤리무스 및 MMF를 사용하는 근거: 이식 후 면역 억제는 안정적인 생착을 보장하는 데 중요한 것으로 보입니다. 초기 테이퍼는 여러 시리즈에서 후기 이식 거부에 기여하는 것으로 보입니다. Sirolimus는 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 억제제이며 면역 관용을 유도하고 RIC/NMA를 겪은 성인 SCA 환자에서 GVHD 예방으로 성공적으로 사용되었습니다. 칼시뉴린 억제제 또는 MMF와 조합된 Sirolimus는 소아 환자에서 효과적으로 활용되었습니다 19-21. 그러나 연구에서는 특히 busulfan 기반 컨디셔닝을 받은 환자들 사이에서 sirolimus와 MMF를 병용할 때 veno-occlusive disease의 위험이 증가하고 tacrolimus와 병용할 때 이식 관련 혈전성 미세혈관병증의 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다 22-24. 우리는 RIC 요법을 사용할 것이므로 시롤리무스와 MMF의 조합이 과도한 독성을 유발할 것이라고 예상하지 않습니다.