Trasplante de médula ósea de donante de hermano HLA idéntico para personas con enfermedad de células falciformes grave utilizando un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida

El HSCT alogénico mieloablativo basado en busulfán de un donante emparentado compatible con HLA en niños se asocia con una alta tasa de curación que oscila entre el 80 y el 90 % en diferentes ensayos, revisados ​​en 6. Las lecciones aprendidas de estos ensayos incluyen; la ATG de conejo contribuye significativamente a una tasa más baja de rechazo del injerto, la presencia de quimerismo mixto estable es suficiente para curar la MSC y el riesgo de toxicidad neurológica se minimizó manteniendo el recuento de plaquetas por encima de 50 000/uL y el nivel de hemoglobina entre 9 y 11 g/dL, añadir profilaxis con fenitoína y prevenir la hipertensión y la hipomagnesemia. No presentaremos los resultados de estos ensayos aquí, ya que el enfoque de esta propuesta es investigar el uso de NMA/RIC HSCT en SCD.

2.1 RIC/NMA HSCT en SCD:

1. Van Besien et al 8 comunicaron los resultados del trasplante en dos adultos con SCD que se sometieron a un trasplante alogénico de un hermano donante con HLA idéntico después del condicionamiento con fludarabina/melfalán y ATG. Una paciente era una mujer de 40 años que tenía una disfunción significativa de órganos diana relacionada con MSC (insuficiencia renal tratada con diálisis, capacidad de difusión pulmonar reducida en un 25 % e ictus isquémico) y recibió muchas transfusiones antes del trasplante. También tenía aloanticuerpos RBC y estaba recibiendo hidroxiurea y eritropoyetina. Se acondicionó con ATG 30 mg/kg durante 4 días consecutivos (día -5 a día -2), fludarabina 30 mg/m2 i.v. durante 4 días consecutivos (día -5 a día -2) y melfalán 140 mg/m2 i.v. el día -1. Al paciente se le realizó hemodiálisis el día -5, el día -3 y el día -1 después de administrar la quimioterapia. El día 0, el paciente recibió una infusión de células madre de sangre periférica (PBSC) movilizadas con G-CSF crioconservadas. La profilaxis de la EICH consistió en un régimen diario de tacrolimus y minimetotrexato (5 mg/m2 administrados los días 1, 3 y 6). Hubo un injerto exitoso de neutrófilos y plaquetas y un quimerismo 100% estable. Desarrolló neumonía intersticial, posiblemente secundaria a GVHD, 140 días después del trasplante y progresó a insuficiencia respiratoria que la llevó a la muerte el día 355. El segundo paciente era un hombre de 56 años con enfermedad SC que había recibido una gran cantidad de transfusiones previas y tenía múltiples complicaciones de SCD. Recibió el mismo acondicionamiento, profilaxis de GVHD y fuente de PBSC que el primer paciente. Tenía 100 % de quimerismo de donante, pero murió el día 142 de forma secundaria a PTT y EICH intestinal grave con infección del SNC.
2. Iannone et al 9 describieron 6 pacientes pediátricos con SCD que se sometieron a un trasplante de médula ósea de sus hermanos HLA compatibles después de acondicionamiento con fludarabina 50 mg/m2/día durante 3-5 días y 200 cGy TBI además de ATG de caballo en un paciente. La profilaxis de GVHD incluyó MMF y tacrolimus o ciclosporina con varios programas de reducción gradual. Hubo toxicidad mínima, sin embargo, todos los pacientes desarrollaron rechazo del injerto al disminuir gradualmente los medicamentos inmunosupresores.
3. Horan et al 10 describieron tres pacientes con SCD que recibieron transfusiones abundantes antes del trasplante y se sometieron a un trasplante de hermano HLA compatible después de acondicionamiento con fludarabina 25 mg/m2 durante 5 días consecutivos antes del trasplante (días -6 a -2), ATG de conejo (timoglobulina) en 4 días consecutivos antes del trasplante (días -6 a -2) con dosis ajustada por edad, y dosis única TBI 200 cGy. La profilaxis de GVHD incluyó MMF en los primeros tres meses y CSA durante al menos seis meses. Todos tuvieron rechazo del injerto excepto uno cuando se redujo la inmunosupresión. No hubo EICH.
4. Horwitz et al 11 informaron el resultado en dos pacientes adultos con SCD que se sometieron a un trasplante de hermanos HLA compatibles y PBSC fue la fuente del injerto en ambos casos. El acondicionamiento fue TBI 200 cGy seguido de fludrabina 24-30 mg/m2 durante 4 días y ciclofosfamida 500 mg/m2 durante cuatro días y alemtuzumab 100 mg durante cinco días. El MMF se administró en los primeros 100 días posteriores al trasplante. Ambos injertaron con éxito sin GVHD y un seguimiento de 20 meses.
5. Krishnamurti et al describieron el uso de RIC en siete pacientes con SCD, rango de edad de 6 a 16 años. El acondicionamiento fue busulfán 3,2 mg/kg los días -8 y -7, fludarabina 35 mg/m2 los días -6 a -2, ATG equino 30 mg/kg los días -5 a -1 e irradiación linfoide total. La profilaxis de GVHD fue CSA y MMF. La CSA se redujo a partir del día +180 y la reducción de MMF varió de +45 a +220 días. Seis pacientes tenían quimerismo mixto estable después de suspender CSA y MMF. Un paciente tuvo falla tardía del injerto. Hubo una baja tasa de EICH.
6. Hsieh et al informaron sobre el uso de acondicionamiento no mieloablativo en pacientes con SCD mayores de 16 años. La fuente del injerto fue PBSC movilizada por GCSF de hermanos HLA compatibles con al menos 10 X106 CD34/kg de peso del receptor. El acondicionamiento fue alemtuzumab (total de 1 mg/kg dividido en los días -7 a -3) y una dosis única de TBI de 300 cGy en el día -2. La presencia de incompatibilidad ABO mayor fue uno de los criterios de exclusión para este estudio. Sirolimus se utilizó como profilaxis de la EICH y para prevenir el rechazo del injerto. Nueve de 10 pacientes injertaron con éxito y tenían quimerismo estable, sin embargo, todos los pacientes continúan tomando sirolimus. Ninguno de los pacientes tenía EICH. Recientemente actualizaron estos resultados prometedores en un total de 30 pacientes y pudieron reducir gradualmente el sirolimus en 15 pacientes.

2.2 Justificación para el uso de acondicionador de timoglobulina/fludarabina/melfalán RIC es una opción factible para pacientes con SCD y puede curar la enfermedad con éxito. Un régimen básico previo al trasplante que consta de Alemtuzumab o ATG, fludarabina y melfalán se aplicó con éxito en pacientes con SCD como se describió anteriormente. Anticipamos que el riesgo de toxicidad es menor que el acondicionamiento mieloablativo completo con busulfán y ciclofosfamida (BU/CY). Se informó que el melfalán causa infertilidad, principalmente cuando se usa con otros agentes de quimioterapia. El uso de melfalán solo en el régimen de acondicionamiento se informó anteriormente para preservar potencialmente la fertilidad en las mujeres. Por lo tanto, nuestro régimen podría potencialmente preservar la fertilidad a una tasa más alta en comparación con BU/CY.

2.3 Justificación de la terapia inmunosupresora previa al trasplante con hidroxiurea Las personas con hemoglobinopatías tienen en general una función adecuada de las células T y una médula ósea activa que puede conducir a un mayor riesgo de rechazo del injerto, especialmente entre los pacientes que reciben muchas transfusiones. La experiencia con pacientes con talasemia clase 3 mostró que el pretratamiento con hidroxiurea, azatioprina y fludarabina disminuyó el riesgo de rechazo del injerto y permitió el uso de dosis más bajas de ciclofosfamida. Por lo tanto, usaremos hidroxiurea antes del trasplante para minimizar el riesgo de rechazo del injerto asociado con RIC en la anemia de células falciformes.

2.4 Justificación del uso de sirolimus y MMF como profilaxis de la EICH: la inmunosupresión posterior al injerto parece crucial para garantizar un injerto estable; una disminución temprana parece contribuir al rechazo tardío del injerto en varias de las series. Sirolimus es un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) e induce tolerancia inmunológica y se usó con éxito como profilaxis de GVHD en pacientes adultos con SCA que se sometieron a RIC/NMA. Sirolimus en combinación con inhibidores de la calcineurina o MMF se utilizó con eficacia en pacientes pediátricos 19-21. Sin embargo, los estudios mostraron un mayor riesgo de enfermedad venooclusiva con la combinación de sirolimus y MMF y un mayor riesgo de microangiopatía trombótica asociada al trasplante cuando se combinó con tacrolimus, especialmente entre los pacientes que recibieron acondicionamiento a base de busulfán 22-24. Usaremos un régimen RIC, por lo que no anticipamos que la combinación de sirolimus y MMF cause un exceso de toxicidad.