Przeszczep szpiku kostnego od dawcy identycznego z HLA u rodzeństwa u osób z ciężką niedokrwistością sierpowatokrwinkową z zastosowaniem schematu kondycjonowania o zmniejszonej intensywności

Mieloablacyjny allogeniczny HSCT na bazie busulfanu pobrany od spokrewnionego dawcy z dopasowaniem HLA u dzieci wiąże się z wysokim odsetkiem wyleczeń wynoszącym od 80 do 90% w różnych badaniach, których przegląd przedstawiono w 6. Wnioski wyciągnięte z tych badań obejmują; królicze ATG istotnie przyczynia się do obniżenia wskaźnika odrzucania przeszczepu, obecność stabilnego chimeryzmu mieszanego jest wystarczająca do wyleczenia SCD, a ryzyko toksyczności neurologicznej zostało zminimalizowane poprzez utrzymanie liczby płytek krwi powyżej 50 000/ul i poziomu hemoglobiny w granicach 9-11 g/dl, dodanie profilaktyki fenytoiną oraz zapobieganie nadciśnieniu i hipomagnezemii. Nie będziemy tutaj prezentować wyników tych badań, ponieważ celem tej propozycji jest zbadanie zastosowania NMA/RIC HSCT w SCD.

2.1 RIC/NMA HSCT w SCD:

1. Van Besien i wsp. 8 donieśli o wynikach przeszczepów u dwóch osób dorosłych z SCD, u których wykonano przeszczep allogeniczny od dawcy rodzeństwa identycznego pod względem HLA po kondycjonowaniu fludarabiną/melfalanem i ATG. Jedną z pacjentek była 40-letnia kobieta z istotną dysfunkcją narządu końcowego związaną z SCD (niewydolność nerek leczona dializą, zmniejszona o 25% zdolność dyfuzyjna płuc i udar niedokrwienny), która przed przeszczepem przeszła intensywne transfuzje. Miała również alloprzeciwciała RBC i otrzymywała hydroksymocznik i erytropoetynę. Była kondycjonowana za pomocą ATG 30 mg/kg przez 4 kolejne dni (od dnia -5 do dnia -2), fludarabiny 30 mg/m2 i.v. przez 4 kolejne dni (od dnia -5 do dnia -2) i melfalan 140 mg/m2 i.v. w dniu -1. U chorego wykonano hemodializę w dobie -5, -3 i -1 po podaniu chemioterapii. W dniu 0 pacjent otrzymał infuzję kriokonserwowanych komórek macierzystych krwi obwodowej mobilizowanych G-CSF (PBSC). Profilaktyka GVHD składała się z codziennego schematu takrolimusu i minimetotreksatu (5 mg/m2 podawane w dniach 1, 3 i 6). Nastąpiło pomyślne wszczepienie neutrofili i płytek krwi oraz 100% stabilny chimeryzm. Rozwinęła śródmiąższowe zapalenie płuc, prawdopodobnie wtórne do GVHD, 140 dni po przeszczepie i rozwinęła się do niewydolności oddechowej prowadzącej do jej śmierci w dniu 355. Drugim pacjentem był 56-letni pacjent z chorobą SC, który był poddany intensywnej pretransfuzji i miał liczne powikłania SCD. Otrzymała to samo kondycjonowanie, profilaktykę GVHD i źródło PBSC jak pierwsza pacjentka. Miała 100% chimeryzmu dawcy, ale zmarła w dniu 142 wtórnie do TTP i ciężkiej GVHD jelitowej z infekcją OUN.
2. Iannone i wsp. 9 opisali 6 pacjentów pediatrycznych z SCD, którzy przeszli przeszczep szpiku kostnego od ich rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA po kondycjonowaniu za pomocą fludarabiny w dawce 50 mg/m2/dobę przez 3-5 dni i 200 cGy TBI dodatkowo u jednego pacjenta. Profilaktyka GVHD obejmowała MMF i takrolimus lub cyklosporynę z różnymi schematami zmniejszania dawki. Toksyczność była minimalna, jednak u wszystkich pacjentów doszło do odrzucenia przeszczepu po zmniejszeniu dawki leków immunosupresyjnych.
3. Horan i wsp. 10 opisali trzech pacjentów z SCD, którzy przed przeszczepem otrzymali obfite transfuzje i którzy zostali poddani przeszczepowi rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA po kondycjonowaniu fludarabiną 25 mg/m2 przez 5 kolejnych dni przed przeszczepem (dni -6 do -2), króliczym ATG (tymoglobuliną) w dniu 4 kolejne dni przed przeszczepem (dni -6 do -2) z dawką dostosowaną do wieku i pojedynczą dawką TBI 200 cGy. Profilaktyka GVHD obejmowała MMF przez pierwsze trzy miesiące i CSA przez co najmniej sześć miesięcy. Wszyscy mieli odrzucenie przeszczepu, z wyjątkiem jednego, gdy immunosupresja się zmniejszyła. Nie było GVHD.
4. Horwitz i wsp. 11 opisali wynik u dwóch dorosłych pacjentów z SCD, którzy przeszli przeszczepienie rodzeństwa z dopasowaniem HLA, a PBSC było źródłem przeszczepu w obu przypadkach. Kondycjonowanie było TBI 200 cGy, następnie fludrabina 24-30 mg/m2 przez 4 dni i cyklofosfamid 500 mg/m2 przez cztery dni i alemtuzumab 100 mg przez pięć dni. MMF podano w ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie. Oba zostały pomyślnie wszczepione bez GVHD i obserwacji trwającej 20 miesięcy.
5. Krishnamurti i wsp. opisali zastosowanie RIC u siedmiu pacjentów z SCD w wieku 6-16 lat. Kondycjonowanie to busulfan 3,2 mg/kg w dniach -8 i -7, fludarabina 35 mg/m2 w dniach -6 do -2, końska ATG 30 mg/kg w dniach -5 do -1 i całkowite napromieniowanie układu limfatycznego. Profilaktyką GVHD była CSA i MMF. CSA zmniejszał się począwszy od dnia +180, a stożek MMF wahał się od +45 do +220 dnia. Sześciu pacjentów miało stabilny mieszany chimeryzm po odstawieniu CSA i MMF. U jednego pacjenta wystąpiło późne niepowodzenie przeszczepu. Wystąpił niski wskaźnik GVHD.
6. Hsieh i wsp. opisali zastosowanie kondycjonowania niemieloablacyjnego u pacjentów z SCD w wieku powyżej 16 lat. Źródłem przeszczepu był PBSC zmobilizowany GCSF z rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA z co najmniej 10 X106 CD34/kg wagi biorcy. Kondycjonowanie to alemtuzumab (całkowita dawka 1 mg/kg podzielona w dniach od -7 do -3) i pojedyncza dawka TBI 300 cGy w dniu -2. Obecność poważnej niezgodności ABO była jednym z kryteriów wykluczenia z tego badania. Sirolimus był stosowany jako profilaktyka GVHD i zapobieganie odrzuceniu przeszczepu. Dziewięciu z 10 pacjentów wszczepiło się pomyślnie i miało stabilny chimeryzm, jednak wszyscy pacjenci nadal przyjmują sirolimus. Żaden z pacjentów nie miał GVHD. Niedawno zaktualizowali te obiecujące wyniki u łącznie 30 pacjentów i byli w stanie zmniejszyć dawkę syrolimusa u 15 pacjentów.

2.2 Uzasadnienie stosowania kondycjonującej tymoglobuliny/fludarabiny/melfalanu RIC jest wykonalną opcją dla pacjentów z SCD i może skutecznie wyleczyć chorobę. Schemat szkieletowy przed przeszczepem składający się z alemtuzumabu lub ATG, fludarabiny i melfalanu był z powodzeniem stosowany u pacjentów z SCD, jak opisano powyżej. Przewidujemy, że ryzyko toksyczności jest mniejsze niż w przypadku pełnego kondycjonowania mieloablacyjnego z użyciem busulfanu i cyklofosfamidu (BU/CY). Zgłaszano, że melfalan powoduje bezpłodność, głównie wtedy, gdy stosowaliśmy go z innymi chemioterapeutykami. Stosowanie samego melfalanu w schemacie kondycjonującym było wcześniej zgłaszane w celu zachowania płodności u kobiet. Tak więc nasz schemat może potencjalnie zachować płodność na wyższym poziomie w porównaniu z BU/CY.

2.3 Przesłanki do leczenia immunosupresyjnego przed przeszczepem za pomocą hydroksymocznika Osoby z hemoglobinopatiami mają na ogół odpowiednią funkcję limfocytów T i aktywny szpik kostny, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka odrzucenia przeszczepu, zwłaszcza u pacjentów poddanych intensywnym transfuzjom. Doświadczenie z pacjentami z talasemią klasy 3 wykazało, że wstępne leczenie hydroksymocznikiem, azatiopryną i fludarabiną zmniejsza ryzyko odrzucenia przeszczepu i umożliwia zastosowanie mniejszej dawki cyklofosfamidu. Dlatego przed przeszczepem użyjemy hydroksymocznika, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia przeszczepu związanego z RIC w anemii sierpowatokrwinkowej.

2.4 Uzasadnienie stosowania sirolimusu i MMF jako profilaktyki GVHD: immunosupresja po przeszczepie wydaje się kluczowa dla zapewnienia stabilnego wszczepienia; wczesne zwężenie wydaje się przyczyniać do późnego odrzucania przeszczepu w kilku seriach. Sirolimus jest inhibitorem ssaczego celu rapamycyny (mTOR) i indukuje tolerancję immunologiczną i był z powodzeniem stosowany jako profilaktyka GVHD u dorosłych pacjentów z SCA, którzy przeszli RIC/NMA. Syrolimus w połączeniu z inhibitorami kalcyneuryny lub MMF był skutecznie stosowany u pacjentów pediatrycznych 19-21. Jednak badania wykazały zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył żylnych w przypadku skojarzenia sirolimusu i MMF oraz zwiększone ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej związanej z przeszczepem w przypadku skojarzenia z takrolimusem, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących kondycjonowanie na bazie busulfanu 22-24. Będziemy stosować schemat RIC, więc nie przewidujemy, że połączenie sirolimusu i MMF spowoduje nadmierną toksyczność.