Трансплантация костного мозга от донора HLA-идентичного брата и сестры для лиц с тяжелой серповидно-клеточной анемией с использованием режима кондиционирования пониженной интенсивности

Миелоаблативная аллогенная ТГСК на основе бусульфана от HLA-совместимого родственного донора у детей связана с высокой частотой излечения в диапазоне от 80 до 90% в различных испытаниях, рассмотренных в 6. Уроки, извлеченные из этих испытаний, включают: ATG кролика значительно способствует более низкой частоте отторжения трансплантата, наличие стабильного смешанного химеризма достаточно для излечения ВСС, а риск неврологической токсичности был минимизирован за счет поддержания количества тромбоцитов выше 50 000/мкл и уровня гемоглобина между 9-11 г/дл, добавление профилактики фенитоином и предотвращение гипертонии и гипомагниемии. Мы не будем представлять здесь результаты этих испытаний, так как основное внимание в этом предложении уделяется исследованию использования NMA/RIC HSCT при ВСС.

2.1 RIC/NMA HSCT при ВСС:

1. Van Besien и соавт. 8 сообщили о результатах трансплантации у двух взрослых с ВСС, перенесших аллогенную трансплантацию от HLA-идентичного родственного донора после кондиционирования флударабином/мелфаланом и АТГ. Один пациент был 40-летней женщиной, у которой была значительная дисфункция органов-мишеней, связанная с ВСС (почечная недостаточность, леченная диализом, диффузионная способность легких была снижена на 25% и ишемический инсульт), и перед трансплантацией ей была проведена тяжелая трансфузия. У нее также были аллоантитела к эритроцитам, и она получала гидроксимочевину и эритропоэтин. Она была кондиционирована АТГ 30 мг/кг в течение 4 дней подряд (день -5 по день -2), флударабин 30 мг/м2 внутривенно. в течение 4 дней подряд (с -5 по -2 день) и мелфалан 140 мг/м2 внутривенно. в день -1. Пациенту был проведен гемодиализ на -5, -3 и -1 день после введения химиотерапии. В день 0 пациент получил инфузию криоконсервированных Г-КСФ-мобилизованных стволовых клеток периферической крови (СКСК). Профилактика РТПХ включала ежедневный прием такролимуса и мини-метотрексата (5 мг/м2 в 1, 3 и 6 дни). Отмечено успешное приживление нейтрофилов и тромбоцитов и 100% стабильный химеризм. У нее развилась интерстициальная пневмония, возможно, вторичная по отношению к РТПХ, через 140 дней после трансплантации, которая прогрессировала до дыхательной недостаточности, что привело к ее смерти на 355-й день. Вторым пациентом был 56-летний пациент с болезнью поджелудочной железы, которому было проведено интенсивное предварительное переливание крови, и у него были множественные осложнения ВСС. Она получила такое же кондиционирование, профилактику РТПХ и источник PBSC, что и первая пациентка. У нее был 100% донорский химеризм, но она умерла на 142-й день вследствие ТТП и тяжелой кишечной РТПХ с инфекцией ЦНС.
2. Iannone и соавт. 9 описали 6 детей с ВСС, перенесших трансплантацию костного мозга от их HLA-совместимых братьев и сестер после кондиционирования флударабином 50 мг/м2/сут в течение 3–5 дней и 200 сГр ЧМТ в дополнение к лошадиному ATG у одного пациента. Профилактика РТПХ включала ММФ и такролимус или циклоспорин с различными графиками снижения дозы. Отмечалась минимальная токсичность, однако у всех пациентов развилось отторжение трансплантата при снижении дозы иммунодепрессантов.
3. Horan и соавт. [10] описали трех пациентов с ВСС, которым перед трансплантацией было проведено большое количество трансфузий, и которым была проведена трансплантация HLA-совместимых братьев и сестер после кондиционирования флударабином в дозе 25 мг/м2 в течение 5 последовательных дней до трансплантации (дни от -6 до -2), АТГ кролика (тимоглобулин) в течение 4 дней. за несколько дней до трансплантации (дни от -6 до -2) с дозой, скорректированной по возрасту, и однократной дозой ЧМТ 200 сГр. Профилактика РТПХ включала ММФ в первые три месяца и КСА в течение не менее шести месяцев. У всех было отторжение трансплантата, за исключением одного случая, когда иммуносупрессия была снижена. РТПХ не было.
4. Horwitz и соавт. 11 сообщили об исходе у двух взрослых пациентов с ВСС, перенесших HLA-совместимую трансплантацию родного брата и сестры, и в обоих случаях источником трансплантата был PBSC. Кондиционирование включало ЧМТ 200 сГр, затем флудрабин 24–30 мг/м2 в течение 4 дней, циклофосфамид 500 мг/м2 в течение четырех дней и алемтузумаб 100 мг в течение пяти дней. ММФ вводили в первые 100 дней после трансплантации. Оба успешно прижились без РТПХ и последующего наблюдения в течение 20 месяцев.
5. Krishnamurti и соавт. описали использование ДИК у семи пациентов с ВСС в возрасте от 6 до 16 лет. Кондиционирование: бусульфан 3,2 мг/кг в дни -8 и -7, флударабин 35 мг/м2 в дни -6 и -2, конский АТГ 30 мг/кг в дни -5 и -1 и общее лимфоидное облучение. Профилактикой РТПХ были CSA и MMF. CSA снижался в начале дня +180, а конусность MMF варьировалась от +45 до +220 дней. Шесть пациентов имели стойкий смешанный химеризм после прекращения приема CSA и ММФ. У одного пациента была поздняя недостаточность трансплантата. Отмечалась низкая частота РТПХ.
6. Hsieh и соавт. сообщили об использовании немиелоаблативного кондиционирования у пациентов с ВСС старше 16 лет. Источником трансплантата были PBSC, мобилизованные GCSF, от HLA-совместимых братьев и сестер с по меньшей мере 10×106 CD34/кг веса реципиента. Кондиционированием был алемтузумаб (всего 1 мг/кг, разделенный на дни от -7 до -3) и однократная доза ЧМТ 300 сГр в день -2. Наличие значительной несовместимости по системе АВО было одним из критериев исключения из этого исследования. Сиролимус использовали для профилактики РТПХ и предотвращения отторжения трансплантата. Девять из 10 пациентов успешно прижились и имели стабильный химеризм, однако все пациенты продолжают получать сиролимус. Ни у одного из пациентов не было РТПХ. Недавно они обновили эти многообещающие результаты у 30 пациентов и смогли снизить дозу сиролимуса у 15 пациентов.

2.2 Обоснование использования тимоглобулина/флударабина/мелфалана в качестве кондиционирования RIC является возможным вариантом для пациентов с ВСС и может успешно вылечить заболевание. Предтрансплантационный основной режим, состоящий из алемтузумаба или АТГ, флударабина и мелфалана, успешно применялся у пациентов с ВСС, как описано выше. Мы предполагаем, что риск токсичности ниже, чем при полном миелоаблативном кондиционировании с использованием бусульфана и циклофосфамида (BU/CY). Сообщалось, что мелфалан вызывает бесплодие, в основном, когда мы использовали его с другими химиотерапевтическими агентами. Ранее сообщалось, что использование только мелфалана в режиме кондиционирования потенциально может сохранить фертильность у женщин. Таким образом, наш режим потенциально может сохранить фертильность с большей скоростью, чем BU/CY.

2.3. Обоснование иммуносупрессивной терапии гидроксимочевиной перед трансплантацией. Лица с гемоглобинопатиями в целом имеют адекватную функцию Т-клеток и активный костный мозг, что может привести к более высокому риску отторжения трансплантата, особенно среди пациентов, перенесших тяжелые трансфузии. Опыт работы с пациентами с талассемией 3 класса показал, что предварительное лечение гидроксимочевиной, азатиоприном и флударабином снижало риск отторжения трансплантата и позволяло использовать более низкие дозы циклофосфамида. Таким образом, мы будем использовать гидроксимочевину до трансплантации, чтобы свести к минимуму риск отторжения трансплантата, связанный с RIC при серповидноклеточной анемии.

2.4. Обоснование использования сиролимуса и ММФ для профилактики РТПХ. Посттрансплантационная иммуносупрессия представляется решающей для обеспечения стабильного приживления трансплантата; ранняя конусность, по-видимому, способствует позднему отторжению трансплантата в нескольких сериях. Сиролимус является ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR), индуцирует иммунную толерантность и успешно используется в качестве профилактики РТПХ у взрослых пациентов с ВОС, перенесших RIC/NMA. Сиролимус в сочетании с ингибиторами кальциневрина или ММФ эффективно применялся у детей 19–21. Тем не менее, исследования показали повышенный риск веноокклюзионной болезни при комбинации сиролимуса и ММФ и повышенный риск тромботической микроангиопатии, связанной с трансплантацией, при комбинации с такролимусом, особенно среди пациентов, получавших кондиционирование на основе бусульфана 22-24. Мы будем использовать режим RIC, поэтому мы не ожидаем, что комбинация сиролимуса и ММФ вызовет чрезмерную токсичность.