Transplantation de moelle osseuse HLA-identique avec donneur de frère ou sœur chez les personnes atteintes de drépanocytose grave à l'aide d'un régime de conditionnement à intensité réduite

La GCSH allogénique myéloablative à base de busulfan provenant d'un donneur apparenté compatible HLA chez les enfants est associée à un taux de guérison élevé allant de 80 à 90 % dans différents essais, examinés dans 6. Les leçons tirées de ces essais comprennent ; l'ATG de lapin contribue de manière significative à un taux de rejet de greffe plus faible, la présence d'un chimérisme mixte stable est suffisante pour guérir la SCD et le risque de toxicités neurologiques a été minimisé en maintenant le nombre de plaquettes supérieur à 50 000/uL et le taux d'hémoglobine entre 9 et 11 g/dL, ajouter une prophylaxie à la phénytoïne et prévenir l'hypertension et l'hypomagnésémie . Nous ne présenterons pas les résultats de ces essais ici, car l'objectif de cette proposition est d'étudier l'utilisation de la NMA/RIC HSCT dans la SCD.

2.1 RIC/NMA HSCT dans SCD :

1. Van Besien et al 8 ont rapporté des résultats de greffe chez deux adultes atteints de SCD qui ont subi une greffe allogénique d'un donneur frère/sœur HLA identique après conditionnement avec fludarabine/melphalan et ATG. Une patiente était une femme de 40 ans qui présentait un dysfonctionnement important des organes cibles lié à la drépanocytose (insuffisance rénale traitée par dialyse, capacité de diffusion pulmonaire réduite de 25 % et accident vasculaire cérébral ischémique) et qui avait été fortement transfusée avant la greffe. Elle avait également des allo-anticorps anti-érythrocytes et recevait de l'hydroxyurée et de l'érythropoïétine. Elle a été conditionnée avec ATG 30 mg/kg pendant 4 jours consécutifs (jour -5 à jour -2), fludarabine 30 mg/m2 i.v. pendant 4 jours consécutifs (jour -5 à jour -2) et melphalan 140 mg/m2 i.v. au jour -1. Le patient a subi une hémodialyse au jour -5, au jour -3 et au jour -1 après l'administration de la chimiothérapie. Au jour 0, le patient a reçu une perfusion de cellules souches du sang périphérique (PBSC) cryoconservées et mobilisées par le G-CSF. La prophylaxie de la GVHD consistait en un régime quotidien de tacrolimus et de mini méthotrexate (5 mg/m2 administrés les jours 1, 3 et 6). Il y a eu une greffe réussie de neutrophiles et de plaquettes et un chimérisme stable à 100 %. Elle a développé une pneumonie interstitielle, peut-être secondaire à la GVHD, 140 jours après la transplantation et a évolué vers une insuffisance respiratoire entraînant sa mort au jour 355. Le deuxième patient était un homme de 56 ans atteint d'une maladie SC qui avait été fortement prétransfusé et avait de multiples complications de la SCD. Elle a reçu le même conditionnement, la même prophylaxie GVHD et la même source PBSC que la première patiente. Elle avait un chimérisme donneur à 100 %, mais elle est décédée au jour 142 secondaire à un TTP et à une grave GVHD intestinale avec infection du SNC.
2. Iannone et al 9 ont décrit 6 patients pédiatriques atteints de drépanocytose qui ont subi une greffe de moelle osseuse de leurs frères et sœurs HLA compatibles après conditionnement avec de la fludarabine 50 mg/m2/jour pendant 3 à 5 jours et 200 cGy TBI en plus de l'ATG de cheval chez un patient. La prophylaxie de la GVHD incluait le MMF et le tacrolimus ou la cyclosporine avec divers programmes de réduction progressive. Il y avait une toxicité minimale, cependant, tous les patients ont développé un rejet de greffe lors de la réduction des médicaments immunosuppresseurs.
3. Horan et al 10 ont décrit trois patients atteints de SCD qui ont été fortement transfusés avant la greffe et ont subi une greffe de frère compatible HLA après conditionnement avec de la fludarabine 25 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs avant la greffe (jours -6 à -2), lapin ATG (thymoglobuline) le 4 jours consécutifs avant la transplantation (jours -6 à -2) avec une dose ajustée selon l'âge et une dose unique de TBI de 200 cGy. La prophylaxie GVHD incluait la MMF au cours des trois premiers mois et le CSA pendant au moins six mois. Tous ont eu un rejet de greffe sauf un lorsque l'immunosuppression a été réduite. Il n'y avait pas de GVHD.
4. Horwitz et al 11 ont rapporté le résultat chez deux patients adultes SCD qui ont subi une greffe de frère et sœur HLA compatible et PBSC était la source de la greffe dans les deux cas. Le conditionnement était TBI 200 cGy suivi de fludrabine 24-30 mg/m2 pendant 4 jours et de cyclophosphamide 500 mg/m2 pendant quatre jours et d'alemtuzumab 100 mg pendant cinq jours. Le MMF a été administré dans les 100 premiers jours après la greffe. Les deux ont été greffés avec succès sans GVHD et un suivi de 20 mois.
5. Krishnamurti et al ont décrit l'utilisation du RIC chez sept patients atteints de SCD, âgés de 6 à 16 ans. Le conditionnement était busulfan 3,2 mg/kg les jours -8 et -7, fludarabine 35mg/m2 les jours -6 à -2, ATG équin 30mg/kg les jours -5 à -1, et irradiation lymphoïde totale. La prophylaxie GVHD était CSA et MMF. CSA a été conique à partir de +180 jours et la conicité MMF a varié de +45 à +220 jours. Six patients avaient un chimérisme mixte stable après l'arrêt du CSA et du MMF. Un patient a eu un échec de greffe tardif. Il y avait un faible taux de GVHD.
6. Hsieh et al ont rapporté l'utilisation du conditionnement non myéloablatif chez les patients SCD âgés de plus de 16 ans. La source de greffe était GCSF mobilisé PBSC de frères et sœurs HLA compatibles avec au moins 10 x 106 CD34/kg de poids du receveur. Le conditionnement était alemtuzumab (total 1 mg/kg divisé les jours -7 à -3) et dose unique TBI 300 cGy le jour -2. La présence d'une incompatibilité ABO majeure était l'un des critères d'exclusion de cette étude. Le sirolimus a été utilisé comme prophylaxie de la GVHD et pour prévenir le rejet de greffe. Neuf des 10 patients ont été greffés avec succès et avaient un chimérisme stable, cependant, tous les patients continuent d'être sous sirolimus. Aucun des patients n'avait de GVHD. Ils ont récemment mis à jour ces résultats prometteurs chez un total de 30 patients et ont pu réduire progressivement le sirolimus chez 15 patients.

2.2 Justification de l'utilisation de la RIC conditionnée à la thymoglobuline/fludarabine/melphalan est une option réalisable pour les patients atteints de drépanocytose et peut guérir avec succès la maladie. Un schéma de base pré-transplantation composé d'alemtuzumab ou d'ATG, de fludarabine et de melphalan a été appliqué avec succès chez les patients atteints de drépanocytose, comme décrit ci-dessus. Nous prévoyons que le risque de toxicité est inférieur au conditionnement myéloablatif complet utilisant le busulfan et le cyclophosphamide (BU/CY). Il a été rapporté que le melphalan provoquait l'infertilité, principalement lorsqu'il était utilisé avec d'autres agents chimiothérapeutiques. L'utilisation du melphalan seul dans le régime de conditionnement a été rapportée auparavant pour potentiellement préserver la fertilité chez les femmes. Ainsi, notre régime pourrait potentiellement préserver la fertilité à un taux plus élevé par rapport à BU/CY.

2.3 Justification du traitement immunosuppresseur pré-transplantation avec hydroxyurée Les personnes atteintes d'hémoglobinopathies ont en général une fonction adéquate des lymphocytes T et une moelle osseuse active qui peut entraîner un risque plus élevé de rejet de greffe, en particulier chez les patients fortement transfusés. L'expérience avec des patients atteints de thalassémie de classe 3 a montré qu'un prétraitement avec de l'hydroxyurée, de l'azathioprine et de la fludarabine diminuait le risque de rejet de greffe et permettait l'utilisation d'une dose plus faible de cyclophosphamide. Nous utiliserons donc l'hydroxyurée avant la greffe pour minimiser le risque de rejet de greffe associé au RIC dans la drépanocytose.

2.4 Justification de l'utilisation du sirolimus et du MMF comme prophylaxie de la GVHD : l'immunosuppression post-greffe semble cruciale pour assurer une prise de greffe stable ; une conicité précoce semble contribuer au rejet tardif du greffon dans plusieurs séries. Le sirolimus est un inhibiteur de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) et il induit une tolérance immunitaire et a été utilisé avec succès comme prophylaxie de la GVHD chez les patients adultes SCA qui ont subi une RIC/NMA. Le sirolimus en association avec les inhibiteurs de la calcineurine ou le MMF a été utilisé efficacement chez les patients pédiatriques 19-21. Cependant, des études ont montré un risque accru de maladie veino-occlusive avec l'association du sirolimus et du MMF et un risque accru de microangiopathie thrombotique associée à la greffe lorsqu'il est associé au tacrolimus, en particulier chez les patients ayant reçu un conditionnement à base de busulfan 22-24. Nous utiliserons un régime RIC, nous ne prévoyons donc pas que la combinaison de sirolimus et de MMF entraînera une toxicité excessive.