HLA-identisk søskendedonor knoglemarvstransplantation til personer med svær seglcellesygdom ved brug af en reduceret intensitetskonditioneringsregime

Busulfan-baseret myeloablativ allogen HSCT fra en HLA-matchet beslægtet donor hos børn er forbundet med høj helbredelsesrate på 80-90 % i forskellige forsøg, gennemgået i 6. Erfaringer fra disse forsøg omfatter; kanin-ATG bidrager signifikant til en lavere transplantatafstødningshastighed, tilstedeværelsen af ​​stabil blandet kimærisme er tilstrækkelig til at helbrede SCD, og ​​risikoen for neurologiske toksiciteter blev minimeret ved at holde blodpladetal større end 50.000/uL og hæmoglobinniveau mellem 9-11g/dL, tilføjelse af phenytoinprofylakse og forebyggelse af hypertension og hypomagnesæmi. Vi vil ikke præsentere resultaterne af disse forsøg her, da fokus for dette forslag er at undersøge brugen af ​​NMA/RIC HSCT i SCD.

2.1 RIC/NMA HSCT i SCD:

1. Van Besien et al 8 rapporterede transplantationsresultater hos to voksne med SCD, som gennemgik allogen transplantation fra en HLA-identisk søskendedonor efter konditionering med fludarabin/melphalan og ATG. En patient var en 40-årig kvinde, som havde signifikant end-organ dysfunktion relateret til SCD (nyresvigt behandlet med dialyse, pulmonal diffusionskapacitet var reduceret med 25 % og iskæmisk slagtilfælde) og blev kraftigt transfunderet før transplantation. Hun havde også RBC-alloantistoffer og fik hydroxyurinstof og erythropoietin. Hun blev konditioneret med ATG 30 mg/kg i 4 på hinanden følgende dage (dag -5 til dag -2), fludarabin 30 mg/m2 i.v. i 4 på hinanden følgende dage (dag -5 til dag -2) og melphalan 140 mg/m2 i.v. på dag -1. Patienten fik udført hæmodialyse på dag -5, dag -3 og dag -1 efter kemoterapi blev administreret. På dag 0 modtog patienten en infusion af kryokonserverede G-CSF-mobiliserede perifere blodstamceller (PBSC). GVHD-profylakse bestod af daglig tacrolimus- og minimethotrexat-kur (5 mg/m2 givet på dag 1, 3 og 6). Der var vellykket neutrofil- og blodpladeindplantning og 100 % stabil kimærisme. Hun udviklede interstitiel lungebetændelse, muligvis sekundær til GVHD, 140 dage efter transplantationen og udviklede sig til respirationssvigt, hvilket førte til hendes død på dag 355. Den anden patient var en 56-årig med SC-sygdom, som var stærkt prætransfunderet og havde flere SCD-komplikationer. Hun modtog samme konditionering, GVHD-profylakse og PBSC-kilde som den første patient. Hun havde 100 % donorkimerisme, men døde på dag 142 sekundært til TTP og alvorlig tarm-GVHD med CNS-infektion.
2. Iannone et al 9 beskrev 6 pædiatriske patienter med SCD, som gennemgik knoglemarvstransplantation fra deres HLA-matchede søskende efter konditionering med fludarabin 50 mg/m2/dag i 3-5 dage og 200 cGy TBI ud over heste-ATG hos én patient. GVHD-profylakse omfattede MMF og tacrolimus eller cyclosporin med forskellige nedtrapningsskemaer. Der var minimal toksicitet, dog udviklede alle patienter transplantatafstødning ved nedtrapning af immunsuppressiv medicin.
3. Horan et al 10 beskrev tre SCD-patienter, som blev kraftigt transfunderet før transplantationen og gennemgik HLA-matchet søskendetransplantation efter konditionering med fludarabin 25mg/m2 5 på hinanden følgende dage før transplantation (dage -6 til -2), kanin ATG (Thymoglobulin) den 4. på hinanden følgende dage før transplantation (dage -6 til -2) med alderstilpasset dosis og enkeltdosis TBI 200 cGy. GVHD-profylakse omfattede MMF i de første tre måneder og CSA i mindst seks måneder. Alle havde transplantatafstødning undtagen én, da immunsuppressionen var nedtrappet. Der var ingen GVHD.
4. Horwitz et al 11 rapporterede resultatet hos to voksne SCD-patienter, som gennemgik HLA-matchet søskendetransplantation, og PBSC var kilden til transplantatet i begge tilfælde. Konditionering var TBI 200 cGy efterfulgt af fludrabin 24-30 mg/m2 i 4 dage og cyclophosphamid 500 mg/m2 i fire dage og alemtuzumab 100 mg i fem dage. MMF blev givet i de første 100 dage efter transplantationen. Begge blev podet med succes uden GVHD og en opfølgning på 20 måneder.
5. Krishnamurti et al beskrev brugen af ​​RIC hos syv SCD-patienter i aldersgruppen 6-16 år. Konditioneringen var busulfan 3,2 mg/kg på dag -8 og -7, fludarabin 35 mg/m2 på dag -6 til -2, heste-ATG 30 mg/kg på dag -5 til -1 og total lymfoid bestråling. GVHD-profylakse var CSA og MMF. CSA blev nedtrappet fra dag +180 og MMF nedtrapning varierede fra +45 til +220 dag. Seks patienter havde stabil blandet kimærisme efter at have stoppet CSA og MMF. En patient havde sent transplantationsfejl. Der var en lav GVHD-rate.
6. Hsieh et al rapporterede brugen af ​​ikke-myeloablativ konditionering hos SCD-patienter ældre end 16 år. Podekilden var GCSF-mobiliseret PBSC fra HLA-matchede søskende med mindst 10 X106 CD34/kg recipientvægt. Konditionering var alemtuzumab (i alt 1 mg/kg fordelt på dag -7 til -3) og enkeltdosis TBI 300 cGy på dag -2. Tilstedeværelse af større ABO-inkompatibilitet var et af eksklusionskriterierne for denne undersøgelse. Sirolimus blev brugt som GVHD-profylakse og for at forhindre transplantatafstødning. Ni ud af 10 patienter transplanterede med succes og havde stabil kimærisme, men alle patienter fortsætter med at være på sirolimus. Ingen af ​​patienterne havde GVHD. De opdaterede for nylig disse lovende resultater hos i alt 30 patienter og var i stand til at nedtrappe sirolimus hos 15 patienter.

2.2 Begrundelse for at bruge thymoglobulin/fludarabin/melphalan-konditionering RIC er en mulig mulighed for patienter med SCD og kan med succes helbrede sygdommen. Et præ-transplantationsrygradsregime bestående af Alemtuzumab eller ATG, fludarabin og melphalan er blevet anvendt med succes hos SCD-patienter som beskrevet ovenfor. Vi forventer, at toksicitetsrisikoen er lavere end den fulde myeloablative konditionering ved brug af busulfan og cyclophosphamid (BU/CY). Melphalan blev rapporteret at forårsage infertilitet, mest når vi brugte sammen med andre kemoterapimidler. Brugen af ​​melphalan alene i konditioneringsregimet er tidligere rapporteret for potentielt at bevare fertiliteten hos kvinder. Så vores regime kunne potentielt bevare fertiliteten i højere hastighed sammenlignet med BU/CY.

2.3 Begrundelse for præ-transplantationsimmunsuppressionsbehandling med hydroxyurinstof Individer med hæmoglobinopatier har generelt tilstrækkelig T-cellefunktion og aktiv knoglemarv, der kan føre til højere risiko for transplantatafstødning, især blandt patienter, der er kraftigt transfunderet. Erfaring med klasse 3-thalassæmipatienter viste, at forbehandling med hydroxyurinstof, azathioprin og fludarabin mindskede risikoen for transplantatafstødning og tillod brugen af ​​lavere dosis cyclophosphamid. Så vi vil bruge hydroxyurinstof før transplantation for at minimere risikoen for transplantatafstødning forbundet med RIC i seglcelleanæmi.

2.4 Begrundelse for at bruge sirolimus og MMF som GVHD-profylakse: Immunsuppression efter transplantation synes at være afgørende for at sikre stabil engraftment; en tidlig tilspidsning ser ud til at bidrage til sen graftafstødning i flere af serierne. Sirolimus er en hæmmer af pattedyrmålet for rapamycin (mTOR), og det inducerer immuntolerance og blev med succes brugt som GVHD-profylakse hos voksne SCA-patienter, som gennemgik RIC/NMA. Sirolimus i kombination med calcineurinhæmmere eller MMF blev anvendt effektivt hos pædiatriske patienter 19-21. Imidlertid viste undersøgelser øget risiko for veno-okklusiv sygdom med kombinationen af ​​sirolimus og MMF og øget risiko for transplantationsassocieret trombotisk mikroangiopati i kombination med tacrolimus, især blandt patienter, der fik busulfan-baseret konditionering 22-24. Vi vil bruge et RIC-regime, så vi forventer ikke, at kombinationen af ​​sirolimus og MMF vil forårsage overskydende toksicitet.