HLA-azonos testvér donor csontvelő-transzplantáció súlyos sarlósejtes betegségben szenvedő egyéneknek csökkentett intenzitású kondicionáló rendszer alkalmazásával

A buszulfán alapú mieloablatív allogén HSCT egy HLA-vel rokon donorból származó gyermekeknél magas gyógyulási aránnyal jár, a különböző vizsgálatokban 80-90% között mozog, áttekintése a 6. cikkben. Az ezekből a vizsgálatokból levont tanulságok a következők: A nyúl ATG jelentősen hozzájárul a graft kilökődési arányának csökkenéséhez, a stabil kevert kimérizmus jelenléte elegendő az SCD gyógyításához, és a neurológiai toxicitás kockázatát minimálisra csökkentette azáltal, hogy a vérlemezkeszámot 50 000/uL-nál nagyobb és a hemoglobinszintet 9-11 g/dl között tartották, a fenitoin profilaxis hozzáadásával, valamint a magas vérnyomás és a hypomagnesemia megelőzésével. Ezen kísérletek eredményeit itt nem mutatjuk be, mivel a javaslat középpontjában az NMA/RIC HSCT SCD-ben való használatának vizsgálata áll.

2.1 RIC/NMA HSCT SCD-ben:

1. Van Besien és munkatársai 8 transzplantációs eredményekről számoltak be két SCD-ben szenvedő felnőttnél, akik allogén transzplantáción estek át HLA-azonos testvérdonortól fludarabin/melfalán és ATG kezelés után. Az egyik beteg egy 40 éves nő volt, akinek jelentős szervvégi diszfunkciója volt SCD-vel összefüggően (dialízissel kezelt veseelégtelenség, a tüdő diffúziós kapacitása 25%-kal csökkent és ischaemiás stroke), és az átültetés előtt erősen transzfúziót kapott. Vvt alloantitestjei is voltak, és hidroxi-karbamidot és eritropoetint kapott. 30 mg/ttkg ATG-vel kondicionáltuk 4 egymást követő napon (-5. naptól -2. napig), 30 mg/m2 fludarabint i.v. 4 egymást követő napon (-5. naptól -2. napig) és 140 mg/m2 melfalánt i.v. napon -1. A kemoterápia beadása után a beteg -5., -3. és -1. napon hemodialízist végeztek. A 0. napon a beteg mélyhűtött G-CSF-fel mobilizált perifériás vér őssejteket (PBSC) kapott infúzióban. A GVHD profilaxis napi takrolimusz és mini metotrexát adagolásból állt (5 mg/m2 az 1., 3. és 6. napon beadva). Sikeres neutrofil és thrombocyta beültetés és 100%-ban stabil kimérizmus történt. A transzplantáció után 140 nappal intersticiális tüdőgyulladás alakult ki nála, amely valószínűleg másodlagos a GVHD miatt, és légzési elégtelenségbe fejlődött, ami a 355. napon meghalt. A második beteg egy 56 éves, SC-betegségben szenvedő beteg volt, akit nagymértékben transzfúzió előtt végeztek, és több SCD-szövődménye volt. Ugyanazt a kondicionálást, GVHD-profilaxist és PBSC-forrást kapta, mint az első beteg. 100%-os donorkimérizmussal rendelkezett, de a 142. napon meghalt TTP és súlyos bél GVHD következtében, központi idegrendszeri fertőzéssel.
2. Iannone és munkatársai 9 6 SCD-s gyermekbeteget írtak le, akiknél csontvelő-transzplantáción esett át HLA megfelelő testvéreikből, miután 3-5 napig 50 mg/m2/nap fludarabinnal és 200 cGy TBI-vel kezelték a ló ATG-n kívül egy betegnél. A GVHD profilaxis az MMF-et és a takrolimuszt vagy a ciklosporint tartalmazta, különböző fokozatos ütemezésekkel. A toxicitás minimális volt, azonban minden betegnél graftkilökődés alakult ki az immunszuppresszív gyógyszerek csökkentésével.
3. Horan és munkatársai 10 három SCD-beteget írtak le, akiket a transzplantáció előtt erősen transzfúzióban kaptak, és HLA-egyeztetett testvérátültetésen estek át 25 mg/m2 fludarabinnal végzett kondicionálás után 5 egymást követő napon a transzplantáció előtt (-6-tól -2-ig), nyúl ATG-t (Thymoglobulin) 4-én. egymást követő napon a transzplantáció előtt (-6-tól -2-ig) életkorhoz igazított dózissal, egyszeri adag TBI 200 cGy. A GVHD profilaxis az MMF-et az első három hónapban, a CSA-t pedig legalább hat hónapig magában foglalta. Mindegyiknél volt graftkilökődés, kivéve egyet, amikor az immunszuppresszió csökkent. Nem volt GVHD.
4. Horwitz és munkatársai 11 két felnőtt SCD-betegnél számoltak be az eredményről, akiknél HLA-egyeztetett testvérátültetésen estek át, és mindkét esetben a PBSC volt a graft forrása. A kondicionálás TBI 200 cGy volt, majd 4 napig 24-30 mg/m2 fludrabin, 4 napig 500 mg/m2 ciklofoszfamid és 5 napig 100 mg alemtuzumab. Az MMF-et a transzplantációt követő első 100 napon belül adták be. Mindkettő sikeresen beültethető GVHD nélkül és 20 hónapos követés után.
5. Krishnamurti és munkatársai hét SCD-s betegnél írták le a RIC alkalmazását, 6-16 éves korosztályban. A kondicionálás 3,2 mg/kg buszulfán volt a -8. és -7. napon, fludarabin 35 mg/m2 a -6. és -2. napon, lovak ATG 30 mg/kg a -5. és -1. napon, és teljes limfoid besugárzás. A GVHD profilaxis CSA és MMF volt. A CSA kúpos volt a +180 naptól kezdődően, az MMF kúpos értéke pedig +45 és +220 nap között változott. Hat betegnél volt stabil kevert kimérizmus a CSA és az MMF leállítása után. Egy betegnek késői graft-elégtelensége volt. A GVHD aránya alacsony volt.
6. Hsieh és munkatársai nem myeloablatív kondicionálás alkalmazásáról számoltak be 16 évesnél idősebb SCD-s betegeknél. A graft forrása GCSF mobilizált PBSC volt, HLA-egyeztetett testvérekből, legalább 10 x 106 CD34/kg recipiens tömeggel. A kondicionálást alemtuzumab (összesen 1 mg/kg a -7. és -3. napon osztva) és egyszeri dózisú TBI 300 cGy a -2. napon alkalmaztuk. A jelentős ABO-inkompatibilitás jelenléte volt az egyik kizárási kritérium ebben a vizsgálatban. A szirolimuszt GVHD profilaxisként és a graft kilökődésének megelőzésére használták. 10 betegből kilenc sikeresen beültetett, és stabil kiméra volt, azonban minden beteg továbbra is szirolimuszt szed. Egyik betegnek sem volt GVHD-ja. Nemrég frissítették ezeket az ígéretes eredményeket összesen 30 betegnél, és 15 betegnél tudták csökkenteni a szirolimusz adagját.

2.2 A timoglobulin/fludarabin/melfalán kondicionáló kezelés indoklása A RIC egy megvalósítható lehetőség SCD-ben szenvedő betegek számára, és sikeresen gyógyíthatja a betegséget. Az alemtuzumabból vagy ATG-ből, fludarabinból és melfalánból álló, transzplantáció előtti gerincrendszert sikeresen alkalmazták SCD-s betegeknél a fent leírtak szerint. Arra számítunk, hogy a toxicitás kockázata alacsonyabb, mint a teljes mieloablatív kondicionálás buszulfán és ciklofoszfamid (BU/CY) alkalmazásával. A melfalánról számoltak be, hogy meddőséget okoz, főleg ha más kemoterápiás szerekkel együtt alkalmaztuk. Korábban már beszámoltak arról, hogy a melfalánt önmagában alkalmazzák a kondicionáló kezelésben, hogy potenciálisan megőrizze a nők termékenységét. Tehát a kezelésünk potenciálisan magasabb arányban őrizheti meg a termékenységet, mint a BU/CY.

2.3 A transzplantáció előtti, hidroxi-karbamidos immunszuppressziós terápia indoklása A hemoglobinopátiában szenvedő egyének általában megfelelő T-sejt-funkcióval és aktív csontvelővel rendelkeznek, ami a graft kilökődésének nagyobb kockázatához vezethet, különösen az erősen transzfúzióban részesülő betegeknél. A 3. osztályba tartozó talaszémiás betegekkel szerzett tapasztalatok azt mutatták, hogy a hidroxi-karbamiddal, azatioprinnal és fludarabinnal végzett előkezelés csökkentette a graft kilökődésének kockázatát, és lehetővé tette az alacsonyabb dózisú ciklofoszfamid alkalmazását. Ezért a transzplantáció előtt hidroxi-karbamidot fogunk alkalmazni, hogy minimalizáljuk a sarlósejtes vérszegénységben a RIC-hez kapcsolódó graftkilökődés kockázatát.

2.4 A szirolimusz és az MMF GVHD profilaxisként történő alkalmazásának indoklása: Az átültetés utáni immunszuppresszió kulcsfontosságúnak tűnik a stabil beültetés biztosításához; úgy tűnik, hogy a korai elvékonyodás hozzájárul a késői graftkilökődéshez a sorozatok közül többben. A szirolimusz a rapamicin (mTOR) emlős célpontjának inhibitora, és immuntoleranciát vált ki, és sikeresen alkalmazták GVHD profilaxisként olyan felnőtt SCA-betegeknél, akiknél RIC/NMA-n estek át. A szirolimuszt kalcineurin-inhibitorokkal vagy MMF-fel kombinálva hatékonyan alkalmazták a 19-21 éves gyermekeknél. A vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a szirolimusz és MMF kombinációja esetén megnövekedett a veno-elzáródásos betegség kockázata, valamint a transzplantációval összefüggő thromboticus microangiopathia fokozott kockázata, ha takrolimuszszal kombinálták, különösen azoknál a betegeknél, akik buszulfán alapú kondicionálást kaptak 22-24. RIC-sémát fogunk alkalmazni, így nem számítunk arra, hogy a szirolimusz és az MMF kombinációja túlzott toxicitást okoz.