HLA 相同的同胞供体骨髓移植使用强度降低的调节方案治疗患有严重镰状细胞病的个体

来自儿童 HLA 匹配相关供体的基于白消安的清髓性同种异体 HSCT 在不同试验中与 80-90% 的高治愈率相关，在 6 中进行了综述。从这些试验中吸取的教训包括：兔 ATG 显着有助于降低移植物排斥率，稳定的混合嵌合体的存在足以治愈 SCD，并且通过维持血小板计数大于 50,000/uL 和血红蛋白水平在 9-11g/dL 之间，将神经毒性的风险降至最低，加用苯妥英钠预防，预防高血压和低镁血症。 我们不会在这里展示这些试验的结果，因为该提案的重点是研究 NMA/RIC HSCT 在 SCD 中的使用。

2.1 SCD 中的 RIC/NMA HSCT：

1. Van Besien 等人 8 报告了两名患有 SCD 的成年人的移植结果，他们在接受氟达拉滨/美法仑和 ATG 预处理后接受了来自 HLA 相同同胞供体的同种异体移植。 一名患者是一名 40 岁的女性，她患有与 SCD（通过透析治疗肾衰竭、肺扩散能力降低 25% 和缺血性中风）相关的显着终末器官功能障碍，并且在移植前大量输血。 她也有 RBC 同种抗体，并且正在接受羟基脲和促红细胞生成素。 她连续 4 天（第 -5 天到第 -2 天）服用 ATG 30 mg/kg，静脉注射氟达拉滨 30 mg/m2。连续 4 天（第 -5 天到第 -2 天）和美法仑 140 mg/m2 i.v.第-1天。 患者在化疗后第-5天、第-3天和第-1天进行了血液透析。 第 0 天，患者接受了冷冻保存的 G-CSF 动员外周血干细胞 (PBSC) 输注。 GVHD 预防包括每日他克莫司和小剂量甲氨蝶呤方案（第 1、3 和 6 天给予 5 mg/m2）。 中性粒细胞和血小板移植成功，嵌合体稳定 100%。 移植后 140 天，她患上了可能继发于 GVHD 的间质性肺炎，并发展为呼吸衰竭，导致她在第 355 天死亡。 第二位患者是一位 5​​6 岁的 SC 病患者，他接受了大量的预输血治疗，并有多种 SCD 并发症。 她接受了与第一位患者相同的调节、GVHD 预防和 PBSC 来源。 她有 100% 的供体嵌合体，但在第 142 天死于 TTP 和严重的肠道 GVHD 并伴有 CNS 感染。
2. Iannone 等人 9 描述了 6 名患有 SCD 的儿科患者，他们在接受 50 mg/m2/天氟达拉滨 3-5 天和 200 cGy TBI 以及马 ATG 治疗后接受了 HLA 匹配兄弟姐妹的骨髓移植。 GVHD 预防包括 MMF 和他克莫司或环孢菌素以及各种逐渐减量的方案。 毒性很小，但是，所有患者在免疫抑制药物逐渐减少后都会出现移植物排斥反应。
3. Horan 等人 10 描述了三名 SCD 患者，他们在移植前接受了大量输血，并在移植前连续 5 天（第 -6 至 -2 天）用氟达拉滨 25mg/m2 进行预处理后接受 HLA 匹配的同胞移植，第 4 天用兔 ATG（胸腺球蛋白）移植前连续天数（第 -6 天至 -2 天）使用年龄调整剂量和单剂量 TBI 200 cGy。 GVHD 预防包括前三个月的 MMF 和至少六个月的 CSA。 当免疫抑制逐渐减少时，除了一个人之外，所有人都有移植排斥反应。 没有 GVHD。
4. Horwitz 等人 11 报道了两名接受 HLA 匹配同胞移植的成年 SCD 患者的结果，并且 PBSC 是这两种情况下的移植物来源。 调理是 TBI 200 cGy，然后是氟达滨 24-30 mg/m2 4 天，环磷酰胺 500 mg/m2 4 天，阿仑单抗 100 mg 5 天。 在移植后的前 100 天内给予 MMF。 两者都成功植入，没有 GVHD，并进行了 20 个月的随访。
5. Krishnamurti 等人描述了 RIC 在七名 SCD 患者中的应用，年龄范围为 6-16 岁。 调节条件为第-8 天和-7 天白消安3.2 mg/kg，第-6 至-2 天氟达拉滨35mg/m2，第-5 至-1 天马ATG 30mg/kg，以及全淋巴照射。 GVHD 预防是 CSA 和 MMF。 CSA 从 +180 天开始逐渐减少，MMF 逐渐减少从 +45 天到 +220 天不等。 6 名患者在停止 CSA 和 MMF 后具有稳定的混合嵌合状态。 一名患者出现晚期移植失败。 GVHD 的发生率很低。
6. Hsieh 等人报道了在 16 岁以上的 SCD 患者中使用非清髓性调节。 移植物来源是 GCSF 动员的 PBSC，来自 HLA 匹配的兄弟姐妹，受体体重至少为 10 X106 CD34/kg。 调节是alemtuzumab（总计1mg/kg，在第-7天至-3天分开）和第-2天单剂量TBI 300cGy。 存在主要 ABO 血型不合是本研究的排除标准之一。 西罗莫司被用作 GVHD 预防剂和防止移植物排斥。 10 名患者中有 9 名移植成功并具有稳定的嵌合状态，但是，所有患者都继续服用西罗莫司。 没有患者患有 GVHD。 他们最近在总共 30 名患者中更新了这些有希望的结果，并能够在 15 名患者中逐渐减少西罗莫司。

2.2 使用胸腺球蛋白/氟达拉滨/美法仑预处理的基本原理 RIC 是 SCD 患者可行的选择，可以成功治愈疾病。 如上所述，由阿仑单抗或 ATG、氟达拉滨和美法仑组成的移植前骨干方案已成功应用于 SCD 患者。 我们预计毒性风险低于使用白消安和环磷酰胺 (BU/CY) 的完全清髓性调节。 据报道，马法兰会导致不孕，主要是当我们与其他化疗药物一起使用时。 之前曾报道在预处理方案中单独使用美法仑可能会保留女性的生育能力。 因此，与 BU/CY 相比，我们的方案可能会以更高的比率保持生育能力。

2.3 用羟基脲进行移植前免疫抑制治疗的基本原理 患有血红蛋白病的个体通常具有足够的 T 细胞功能和活跃的骨髓，这可能导致更高的移植物排斥风险，尤其是在大量输血的患者中。 3 类地中海贫血患者的经验表明，用羟基脲、硫唑嘌呤和氟达拉滨进行预处理可降低移植排斥反应的风险，并允许使用较低剂量的环磷酰胺。 因此，我们将在移植前使用羟基脲，以最大限度地降低与镰状细胞性贫血中的 RIC 相关的移植物排斥风险。

2.4 使用西罗莫司和 MMF 作为 GVHD 预防的基本原理：移植后免疫抑制似乎对确保稳定植入至关重要；在几个系列中，早期的锥度似乎有助于晚期移植物排斥。 西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的抑制剂，可诱导免疫耐受，并成功用于接受 RIC/NMA 的成年 SCA 患者的 GVHD 预防。 西罗莫司联合钙调神经磷酸酶抑制剂或 MMF 可有效用于儿科患者 19-21。 然而，研究表明，西罗莫司和 MMF 的组合会增加静脉闭塞性疾病的风险，并且当与他克莫司组合时，移植相关血栓性微血管病的风险会增加，尤其是在接受基于白消安的调节的患者中 22-24。 我们将使用 RIC 方案，因此我们预计西罗莫司和 MMF 的组合不会导致过度毒性。