Transplantace kostní dřeně dárce HLA identického sourozence pro jedince s těžkou srpkovitou anémií s použitím režimu kondicionování se sníženou intenzitou

Myeloablativní alogenní HSCT na bázi busulfanu od příbuzného dárce shodného s HLA u dětí je spojena s vysokou mírou vyléčení v rozmezí 80–90 % v různých studiích, přehled v 6. Poučení získaná z těchto studií zahrnuje; králičí ATG významně přispívá k nižší míře rejekce štěpu, přítomnost stabilního smíšeného chimérismu je dostatečná k vyléčení SCD a riziko neurologické toxicity bylo minimalizováno udržováním počtu krevních destiček nad 50 000/ul a hladinou hemoglobinu mezi 9-11 g/dl, přidání profylaxe fenytoinem a prevence hypertenze a hypomagnezémie. Výsledky těchto studií zde nebudeme prezentovat, protože cílem tohoto návrhu je prozkoumat použití NMA/RIC HSCT u SCD.

2.1 RIC/NMA HSCT v SCD:

1. Van Besien et al 8 uvedli výsledky transplantace u dvou dospělých s SCD, kteří podstoupili alogenní transplantaci od HLA-identického sourozeneckého dárce po kondicionování fludarabinem/melfalanem a ATG. Jednou pacientkou byla 40letá žena, která měla významnou dysfunkci koncových orgánů související s SCD (selhání ledvin léčené dialýzou, plicní difuzní kapacita byla snížena o 25 % a ischemická cévní mozková příhoda) a před transplantací byla podána silnou transfuzí. Měla také RBC aloprotilátky a dostávala hydroxyureu a erytropoetin. Byla kondiciována ATG 30 mg/kg 4 po sobě jdoucí dny (den -5 až den -2), fludarabin 30 mg/m2 i.v. po 4 po sobě jdoucí dny (den -5 až den -2) a melfalan 140 mg/m2 i.v. v den -1. Pacientovi byla provedena hemodialýza v den -5, den -3 a den -1 po podání chemoterapie. V den 0 pacient dostal infuzi kryokonzervovaných G-CSF-mobilizovaných kmenových buněk periferní krve (PBSC). Profylaxe GVHD sestávala z denního režimu takrolimu a minimetotrexátu (5 mg/m2 podaných 1., 3. a 6. den). Došlo k úspěšnému přihojení neutrofilů a destiček a 100% stabilnímu chimerismu. Rozvinula se u ní intersticiální pneumonie, pravděpodobně sekundární k GVHD, 140 dní po transplantaci a progredovala do respiračního selhání, které vedlo k její smrti v den 355. Druhým pacientem byl 56letý pacient s SC onemocněním, který byl silně předtransfuzován a měl mnohočetné komplikace SCD. Dostala stejné kondicionování, profylaxi GVHD a zdroj PBSC jako první pacientka. Měla 100% dárcovský chimérismus, ale zemřela 142. den sekundárně na TTP a těžkou střevní GVHD s infekcí CNS.
2. Iannone et al 9 popsali 6 dětských pacientů s SCD, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně od svých HLA shodných sourozenců po kondicionování fludarabinem 50 mg/m2/den po dobu 3-5 dnů a 200 cGy TBI kromě koňského ATG u jednoho pacienta. Profylaxe GVHD zahrnovala MMF a takrolimus nebo cyklosporin s různými režimy postupného snižování. Existovala minimální toxicita, avšak u všech pacientů došlo k rejekci štěpu při snižování imunosupresivních léků.
3. Horan et al 10 popsali tři pacienty s SCD, kteří dostali před transplantací silnou transfuzi a podstoupili HLA odpovídající sourozeneckou transplantaci po kondicionování fludarabinem 25 mg/m2 5 po sobě jdoucích dnů před transplantací (dny -6 až -2), králičí ATG (thymoglobulin) 4. po sobě jdoucích dnů před transplantací (dny -6 až -2) s dávkou upravenou podle věku a jednou dávkou TBI 200 cGy. Profylaxe GVHD zahrnovala MMF v prvních třech měsících a CSA po dobu nejméně šesti měsíců. Všichni měli rejekci štěpu kromě jednoho, kdy se imunosuprese snížila. Nebylo žádné GVHD.
4. Horwitz et al 11 uvedli výsledek u dvou dospělých pacientů s SCD, kteří podstoupili transplantaci HLA shodného sourozence a PBSC byl v obou případech zdrojem štěpu. Kondicionování bylo TBI 200 cGy následované fludrabinem 24-30 mg/m2 po dobu 4 dnů a cyklofosfamidem 500 mg/m2 po dobu čtyř dnů a alemtuzumabem 100 mg po dobu pěti dnů. MMF byl podáván během prvních 100 dnů po transplantaci. Oba se úspěšně přihojili bez GVHD a sledování po dobu 20 měsíců.
5. Krishnamurti et al popsali použití RIC u sedmi pacientů s SCD, věkové rozmezí 6–16 let. Kondicionováním byl busulfan 3,2 mg/kg ve dnech -8 a -7, fludarabin 35 mg/m2 ve dnech -6 až -2, koňský ATG 30 mg/kg ve dnech -5 až -1 a celkové ozáření lymfatických uzlin. Profylaxí GVHD bylo CSA a MMF. CSA se snižoval počínaje dnem +180 a pokles MMF se pohyboval od +45 do +220 dne. Šest pacientů mělo stabilní smíšený chimérismus po vysazení CSA a MMF. U jednoho pacienta došlo k pozdnímu selhání štěpu. Byla zde nízká míra GVHD.
6. Hsieh et al uvedli použití nemyeloablativního kondicionování u pacientů s SCD starších 16 let. Zdrojem štěpu byl PBSC mobilizovaný GCSF od HLA shodných sourozenců s alespoň 10 X106 CD34/kg hmotnosti příjemce. Kondicionováním byl alemtuzumab (celkem 1 mg/kg rozděleno na dny -7 až -3) a jedna dávka TBI 300 cGy v den -2. Přítomnost velké nekompatibility ABO byla jedním z vylučovacích kritérií této studie. Sirolimus byl použit jako profylaxe GVHD a k prevenci rejekce štěpu. Devět z 10 pacientů se úspěšně přihojilo a mělo stabilní chimérismus, nicméně všichni pacienti jsou nadále na sirolimu. Žádný z pacientů neměl GVHD. Nedávno aktualizovali tyto slibné výsledky u celkem 30 pacientů a dokázali snížit sirolimus u 15 pacientů.

2.2 Odůvodnění použití kondicionéru thymoglobulin/fludarabin/melfalan RIC je vhodnou možností pro pacienty s SCD a může onemocnění úspěšně vyléčit. Předtransplantační páteřní režim sestávající z alemtuzumabu nebo ATG, fludarabinu a melfalanu byl úspěšně aplikován u pacientů s SCD, jak je popsáno výše. Předpokládáme, že riziko toxicity je nižší než u úplného myeloablativního kondicionování s použitím busulfanu a cyklofosfamidu (BU/CY). Bylo hlášeno, že melfalan způsobuje neplodnost, většinou při použití s ​​jinými chemoterapeutiky. Užívání melfalanu samotného v kondicionačním režimu bylo hlášeno již dříve k potenciálnímu zachování plodnosti u žen. Náš režim by tedy mohl potenciálně zachovat plodnost vyšší rychlostí ve srovnání s BU/CY.

2.3 Odůvodnění předtransplantační imunosupresivní léčby hydroxyureou Jedinci s hemoglobinopatií mají obecně adekvátní funkci T buněk a aktivní kostní dřeň, což může vést k vyššímu riziku rejekce štěpu, zejména u pacientů, kteří dostávají silnou transfuzi. Zkušenosti s pacienty s thalassemií třídy 3 ukázaly, že předléčení hydroxyureou, azathioprinem a fludarabinem snížilo riziko rejekce štěpu a umožnilo použití nižších dávek cyklofosfamidu. Před transplantací tedy použijeme hydroxymočovinu, abychom minimalizovali riziko odmítnutí štěpu spojeného s RIC u srpkovité anémie.

2.4 Odůvodnění použití sirolimu a MMF jako profylaxe GVHD: Imunosuprese po transplantaci se jeví jako zásadní pro zajištění stabilního přihojení; zdá se, že časné zúžení přispívá k pozdnímu odmítnutí štěpu v několika sériích. Sirolimus je inhibitor savčího cíle rapamycinu (mTOR) a navozuje imunitní toleranci a byl úspěšně používán jako profylaxe GVHD u dospělých pacientů s SCA, kteří podstoupili RIC/NMA. Sirolimus v kombinaci s inhibitory kalcineurinu nebo MMF byl účinně využit u pediatrických pacientů 19-21. Studie však ukázaly zvýšené riziko venookluzivního onemocnění při kombinaci sirolimu a MMF a zvýšené riziko trombotické mikroangiopatie spojené s transplantací při kombinaci s takrolimem, zejména u pacientů, kteří dostávali kondicionér na bázi busulfanu 22-24. Budeme používat režim RIC, takže neočekáváme, že kombinace sirolimu a MMF způsobí nadměrnou toxicitu.