HLA-identieke broer of zus donor beenmergtransplantatie voor personen met ernstige sikkelcelziekte met behulp van een conditioneringsregime met verminderde intensiteit

Op busulfan gebaseerde myeloablatieve allogene HSCT van een HLA-gematchte donor bij kinderen wordt geassocieerd met een hoog genezingspercentage variërend van 80-90% in verschillende onderzoeken, beoordeeld in 6. Lessen die uit deze onderzoeken zijn getrokken, zijn onder meer; ATG van konijnen draagt ​​significant bij aan een lagere afstotingsgraad van transplantaten, de aanwezigheid van stabiel gemengd chimerisme is voldoende om SCD te genezen, en het risico op neurologische toxiciteit werd geminimaliseerd door het aantal bloedplaatjes hoger te houden dan 50.000/uL en het hemoglobinegehalte tussen 9-11g/dL, profylaxe van fenytoïne toevoegen en hypertensie en hypomagnesiëmie voorkomen. We zullen de resultaten van deze onderzoeken hier niet presenteren, aangezien de focus van dit voorstel ligt op het onderzoeken van het gebruik van NMA/RIC HSCT bij SCD.

2.1 RIC/NMA HSCT bij SCD:

1. Van Besien et al. rapporteerden transplantatieresultaten bij twee volwassenen met SCZ die allogene transplantatie ondergingen van een HLA-identieke broer of zus donor na conditionering met fludarabine/melfalan en ATG. Eén patiënt was een 40-jarige vrouw met significante disfunctie van eindorganen in verband met plotselinge hartdood (nierfalen behandeld door dialyse, pulmonale diffusiecapaciteit was met 25% verminderd en ischemische beroerte) en kreeg voorafgaand aan de transplantatie een zware transfusie. Ze had ook RBC-allo-antilichamen en kreeg hydroxyurea en erytropoëtine. Ze werd geconditioneerd met ATG 30 mg/kg gedurende 4 opeenvolgende dagen (dag -5 tot dag -2), fludarabine 30 mg/m2 i.v. gedurende 4 opeenvolgende dagen (dag -5 tot dag -2) en melfalan 140 mg/m2 i.v. op dag -1. De patiënt onderging hemodialyse op dag -5, dag -3 en dag -1 nadat chemotherapie was toegediend. Op dag 0 ontving de patiënt een infusie van gecryopreserveerde G-CSF-gemobiliseerde perifere bloedstamcellen (PBSC). GVHD-profylaxe bestond uit dagelijks tacrolimus en mini-methotrexaat (5 mg/m2 gegeven op dag 1, 3 en 6). Er was een succesvolle implantatie van neutrofielen en bloedplaatjes en 100% stabiel chimerisme. Ze ontwikkelde interstitiële longontsteking, mogelijk secundair aan GVHD, 140 dagen na transplantatie en evolueerde naar respiratoire insufficiëntie die leidde tot haar dood op dag 355. De tweede patiënt was een 56-jarige met SC-ziekte die zwaar gepretransfundeerd was en meerdere SCD-complicaties had. Ze kreeg dezelfde conditionering, GVHD-profylaxe en PBSC-bron als de eerste patiënt. Ze had 100% donorchimerisme, maar stierf op dag 142 secundair aan TTP en ernstige darm-GVHD met CZS-infectie.
2. Iannone et al 9 beschreven 6 pediatrische patiënten met SCZ die een beenmergtransplantatie ondergingen van hun HLA-gematchte broers en zussen na conditionering met fludarabine 50 mg/m2/dag gedurende 3-5 dagen en 200 cGy TBI naast paard-ATG bij één patiënt. GVHD-profylaxe omvatte MMF en tacrolimus of ciclosporine met verschillende afbouwschema's. Er was minimale toxiciteit, maar alle patiënten ontwikkelden transplantaatafstoting na het afbouwen van immunosuppressiva.
3. Horan et al 10 beschreven drie SCD-patiënten die voorafgaand aan de transplantatie een zware transfusie kregen en een HLA-gematchte broer of zus transplantatie ondergingen na conditionering met fludarabine 25 mg/m2 op 5 opeenvolgende dagen vóór transplantatie (dag -6 tot -2), konijn ATG (Thymoglobuline) op 4 opeenvolgende dagen vóór transplantatie (dag -6 tot -2) met voor leeftijd aangepaste dosis en enkelvoudige dosis TBI 200 cGy. GVHD-profylaxe omvatte MMF in de eerste drie maanden en CSA gedurende ten minste zes maanden. Allen hadden transplantaatafstoting behalve één toen de immunosuppressie afliep. Er was geen GVHD.
4. Horwitz et al 11 rapporteerden de uitkomst bij twee volwassen SCD-patiënten die een HLA-gematchte broer of zus-transplantatie ondergingen en PBSC was in beide gevallen de bron van transplantaat. Conditionering was TBI 200 cGy gevolgd door fludrabine 24-30 mg/m2 gedurende 4 dagen en cyclofosfamide 500 mg/m2 gedurende vier dagen en alemtuzumab 100 mg gedurende vijf dagen. MMF werd gegeven in de eerste 100 dagen na de transplantatie. Beiden met succes geënt zonder GVHD en een follow-up van 20 maanden.
5. Krishnamurti et al beschreven het gebruik van RIC bij zeven SCD-patiënten in de leeftijd van 6-16 jaar. De conditionering was busulfan 3,2 mg/kg op dag -8 en -7, fludarabine 35 mg/m2 op dag -6 tot -2, paarden ATG 30 mg/kg op dag -5 tot -1, en totale lymfoïde bestraling. GVHD-profylaxe was CSA en MMF. CSA liep vanaf dag +180 af en MMF-afbouw varieerde van +45 tot +220 dagen. Zes patiënten hadden stabiel gemengd chimerisme na het stoppen van CSA en MMF. Eén patiënt had laat transplantaatfalen. Er was een laag percentage GVHD.
6. Hsieh et al. rapporteerden het gebruik van niet-myeloablatieve conditionering bij SCD-patiënten ouder dan 16 jaar. Transplantatiebron was GCSF-gemobiliseerde PBSC van HLA-gematchte broers en zussen met ten minste 10 x 106 CD34/kg ontvangergewicht. Conditionering was alemtuzumab (totaal 1 mg/kg verdeeld over dag -7 tot -3) en enkelvoudige dosis TBI 300 cGy op dag -2. Aanwezigheid van ernstige ABO-incompatibiliteit was een van de uitsluitingscriteria voor deze studie. Sirolimus werd gebruikt als GVHD-profylaxe en om transplantaatafstoting te voorkomen. Negen van de 10 patiënten werden met succes getransplanteerd en hadden stabiel chimerisme, maar alle patiënten gebruiken nog steeds sirolimus. Geen van de patiënten had GVHD. Ze hebben onlangs deze veelbelovende resultaten geactualiseerd bij in totaal 30 patiënten en konden sirolimus bij 15 patiënten afbouwen.

2.2 Rationale voor het gebruik van thymoglobuline/fludarabine/melphalan conditionerende RIC is een haalbare optie voor patiënten met plotselinge hartdood en kan de ziekte met succes genezen. Een pre-transplantatie ruggengraatregime bestaande uit Alemtuzumab of ATG, fludarabine en melfalan is met succes toegepast bij SCD-patiënten, zoals hierboven beschreven. We verwachten dat het toxiciteitsrisico lager is dan de volledige myeloablatieve conditionering met busulfan en cyclofosfamide (BU/CY). Van melfalan werd gemeld dat het onvruchtbaarheid veroorzaakte, meestal wanneer we het samen met andere chemotherapiemiddelen gebruikten. Het gebruik van alleen melfalan in het conditioneringsregime is eerder gemeld om mogelijk de vruchtbaarheid bij vrouwen te behouden. Dus ons regime zou de vruchtbaarheid mogelijk sneller kunnen behouden in vergelijking met BU / CY.

2.3 Rationale voor pre-transplantatie immunosuppressieve therapie met hydroxyurea Personen met hemoglobinopathieën hebben over het algemeen een adequate T-celfunctie en actief beenmerg, wat kan leiden tot een hoger risico op transplantaatafstoting, vooral bij patiënten die zware transfusies ondergaan. Ervaring met klasse 3-thalassemiepatiënten toonde aan dat voorbehandeling met hydroxyurea, azathioprine en fludarabine het risico op transplantaatafstoting verminderde en het gebruik van een lagere dosis cyclofosfamide mogelijk maakte. Daarom zullen we voorafgaand aan de transplantatie hydroxyurea gebruiken om het risico op transplantaatafstoting geassocieerd met RIC bij sikkelcelanemie te minimaliseren.

2.4 Rationale voor het gebruik van sirolimus en MMF als GVHD-profylaxe: Immunosuppressie na transplantatie lijkt cruciaal om een ​​stabiele enting te verzekeren; een vroege taper lijkt bij te dragen aan late transplantaatafstoting in verschillende van de series. Sirolimus is een remmer van het zoogdierdoel van rapamycine (mTOR), induceert immuuntolerantie en werd met succes gebruikt als GVHD-profylaxe bij volwassen SCA-patiënten die RIC/NMA ondergingen. Sirolimus in combinatie met calcineurineremmers of MMF werd effectief gebruikt bij pediatrische patiënten 19-21. Studies toonden echter een verhoogd risico op veno-occlusieve ziekte bij de combinatie van sirolimus en MMF en een verhoogd risico op transplantatie-geassocieerde trombotische microangiopathie bij combinatie met tacrolimus, vooral bij patiënten die op busulfan gebaseerde conditionering kregen 22-24. We zullen een RIC-regime gebruiken, dus we verwachten niet dat de combinatie van sirolimus en MMF overmatige toxiciteit zal veroorzaken.