SGLT-2阻害剤エンパグリフロジンの食欲と体重調節への影響。 (SEESAW)

6 つのナトリウム グルコース共輸送体のファミリーのうち 2 つは、糸球体濾液からのグルコース再吸収を伴う治療適応症について広く研究されています。 ナトリウム グルコース共輸送体-1 (SGLT-1) は、主に腎尿細管と腸絨毛の内側を覆う腸細胞の両方に見られ、濃度勾配を越えてグルコースを移動させ、腸からのグルコース吸収をもたらし、グルコース再吸収の 10% を占めます。尿細管から。 ナトリウム グルコース共輸送体 2 (SGLT-2) は主に腎臓に見られ、尿細管によってろ過されたグルコースの 90% を再吸収する役割を果たします。 健康な個人と比較して、SGLT-2 は 2 型糖尿病患者で過剰発現および過剰活性化されています。

SGLT-2 阻害剤は、2 型糖尿病の管理のための新しいクラスのグルコース低下薬であり、尿中グルコース排泄 (UGE) を 1 日あたり最大 60 ～ 80g (240 ～ 320 キロカロリー) 増加させることによって血漿グルコースレベルを低下させます。 SGLT-1 阻害剤、および SGLT-1 と SGLT-2 の併用阻害剤は現在開発中です。

dapagliflozin、canagliflozin、Empagliflozin (Jardiance™) など、いくつかの SGLT-2 阻害剤が市販されており、英国での使用が認可されています。 それらはすべて、プラセボと比較して糖化ヘモグロビン (HbA1c) を効果的に低下させます (プラセボに対する平均差 -0.66% (95% 信頼区間、-0.73% ～ -0.58%))。 また、プラセボや他の経口血糖降下薬との併用と比較して、約 1.8kg の体重減少をもたらします。 この体重減少の一部は、UGE による浸透圧利尿による体液の減少に起因する可能性があります。脂肪組織の皮下貯蔵と内臓貯蔵の両方から体重が減少します。

第 II 相試験では、高度に選択的で強力な SGLT-2 阻害剤である Empagliflozin (Jardiance™) が、プラセボ (HbA1c 0.4-0.6% 1日5～25mgの用量で減少、p

Empagliflozin (Jardiance™) は、英国で 2 型糖尿病の管理に使用するための認可を受けています。 この研究では、承認された適応症と投与量に従ってエンパグリフロジン（Jardiance™）を使用します。 最も一般的な既知の副作用には、尿路および性器の真菌感染症が含まれます。これは、男性よりも女性に多く、一般的に重症度は軽度です. 体液量の減少と血圧のわずかな低下により、脱水症と起立性低血圧が発生することがあります。 また、頻尿になることもあります。 エンパグリフロジン（Jardiance™）をスルホニル尿素またはインスリンと併用すると、低血糖のリスクが高くなります。

2型糖尿病患者の研究で示されているように、SGLT-2阻害剤によるUGEの増加と正味のエネルギー損失による体重減少は予想よりも少ない. 内因性グルコース産生は、炭水化物から脂質への基質利用のシフトとともに著しく増加します。

Empagliflozin (Jardiance™) を使用すると、1 日あたり最大 90g のブドウ糖が排泄されます。これは、糖尿によって失われる 1 日あたり 360 キロカロリーに相当します。 Empagliflozin (Jardiance™) 25mg で治療された 2 型糖尿病患者の 90 週間の研究では、平均体重減少が 3.2±4.2kg であることが示されました。 51 キロカロリー/日のカロリー不足を表します (四分位範囲 112)。 これは、予想される 11.3±3.1kg の損失の 29%±41% でした。 検証済みの数学的モデル (http://bwsimulator.niddk.nih.gov) を使用して、1 日あたり 206 キロカロリーの糖尿によって予測されます。 エンパグリフロジン (Jardiance™) 療法と SGLT-2 阻害剤とカロリー制限の組み合わせにより、1 日あたりのカロリー摂取量が 269 キロカロリー [四分位範囲 258] 増加し、1 日のエネルギー消費量が適応反応と思われます。この研究の著者による。

エネルギー摂取量の増加をもたらす食欲の刺激が、この減量不足の根底にあるメカニズムである可能性があります。 さらに、グルカゴン応答は、エンパグリフロジン (Jardiance™) およびダパグリフロジンを使用した SGLT-2 阻害によって増加します。

ペプチド Y-Y (PYY) やグレリンなどの食欲ホルモンは、食欲と体重調節の制御に重要です。 それらは、遠位小腸に見られる腸の L 細胞から分泌されます。 空腹感を刺激するグレリンは、減量やエネルギー制限食によって増加することが示されています。 グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) は、他のグルコース恒常性効果とともに、食欲と満腹感の調節に関与する別のホルモンです。

食欲ホルモンに対する SGLT-2 阻害剤の影響と体組成への影響​​を調査した研究はありません。 これらの薬剤で達成可能な減量を最大化するには、これらのメカニズムを理解することが不可欠です。 最適な臨床効果を得るには、エネルギー制限食や減量または体重中立の低血糖療法などの適切な食事療法と組み合わせる必要がある場合があります。 私たちの研究の目的は、食欲ホルモンとエンパグリフロジン (Jardiance™) の関係を調査して、これらの薬剤の予測と一致しない観察された減量の根底にあるメカニズムを理解することです。

第一目的：

この研究の目的は、食欲調節を測定することにより、エンパグリフロジン (Jardiance™) による予測および観察された減量の不一致の原因を調査することです。

副次的な目的:

Empagliflozin (Jardiance™) が安静時エネルギー消費と総体重および体組成の変化に及ぼす影響を判断すること。

研究のエンドポイント:

主要評価項目は、24 週間の治療後のエンパグリフロジン (Jardiance™) による食欲ホルモン (具体的には総 PYY) への影響です。

探索的である二次エンドポイントは、以下に影響を与えます。

(i) 食欲ホルモンのグレリンと GLP-1 と食欲の知覚 (ii) 総体重と体組成の変化 (除脂肪量と除脂肪量) (iii) 安静時のエネルギー消費 (iv) 身体活動 (v) 血液と尿の変化生化学的パラメーター。

この研究は、エンパグリフロジン (Jardiance™) の食欲と体重調節に対する効果を比較するためだけに、2 型糖尿病の男性と閉経後の女性の参加者を対象に、生活習慣の管理または安定したメトホルミンの投与のみを 24 週間にわたって実施した無作為二重盲検プラセボ対照試験です。プラセボやエネルギー制限食と比較。

参加者は、ベースラインで4つのアームのいずれかに無作為に割り付けられます:- (i) エンパグリフロジン (Jardiance™) 25mg 1日1回 (ii) エンパグリフロジン (Jardiance™) 25mg 1日1回およびエネルギー制限食 (iii) プラセボ (iv) プラセボおよびエネルギー制限ダイエット参加者は、年齢とBMIで階層化されます。 研究の実施 参加者の辞退: - 各参加者は、理由を述べる必要なく、いつでも研究を辞退する権利を有します。 治験責任医師は、必要に応じていつでも参加者を研究から中止することができます。 中止の理由はCRFと医療記録に記録されます。 参加者が有害事象のために中止された場合、治験責任医師は、有害事象が解消または安定するまで、フォローアップの訪問または電話を手配します。 安全性追跡調査の期間は、治験薬の半減期の少なくとも 5 倍になります。 Empagliflozin (Jardiance™) の半減期は 12.4 時間であるため、安全性のフォローアップの期間は、少なくとも 72 時間 (または 3 日) に切り上げられます。 参加者が能力を失った場合、参加者は研究から撤回され、その時点までに収集されたデータが分析に使用されます。 分析は治療意図に基づいて行われるため、治験薬を投与された参加者のすべてのデータが分析されます (例: ほとんどの安全性分析）およびデータは、参加者が研究から撤退した後でもデータベースに認められます.

ソース データ:- ソース ドキュメントは、参加者の CRF データが取得される元のドキュメント、データ、およびレコードです。 これらには、病院の記録（病歴と以前および同時の投薬がCRFに要約される）、臨床およびオフィスのカルテ、検査室および薬局の記録、日記、マイクロフィッシュ、X線写真、および通信が含まれますが、これらに限定されません. 署名された同意以外のすべての研究固有の文書では、参加者は名前ではなく、研究参加者番号/コードのみで参照されます。

薬物管理:- ライセンス製品の Empagliflozin (Jardiance™) は、レスター大学病院の薬局内プロトコルに従って処理されます。

研究治療の順守： - 参加者は、各訪問時に、未使用または部分的に使用されたすべての薬物および使用済み薬物の包装を返却するように指示されます。 治験責任医師は、服薬コンプライアンスが不十分であると考える場合、参加者を撤回することがあります。

併用薬：-研究全体を通して、治験責任医師は、除外基準に記載されているものを除き、適切な支持療法を提供するために必要と思われる併用薬または治療を処方することができます。 これらが必要な場合、参加者は撤回されます。 治験中に服用した治験薬以外の薬は、CRFに記録されます。 研究中の禁忌薬には、メトホルミン以外の他の血糖降下療法が含まれます。 ループ利尿療法も禁忌となります。 治験薬エンパグリフロジン（Jardiance™）、プラセボ、メトホルミンは低血糖を引き起こさないため、参加者は治験中に家庭での血糖モニタリングを行う必要はありません。

安全性報告 予想される重篤な有害事象/反応 (SAE):- エンパグリフロジン (Jardiance™) で見られる最も一般的な有害事象は、尿路および真菌性真菌感染症 (例: 尿路感染症) です。 亀頭炎) および脱水、起立性低血圧、めまいにつながる体液量の減少。 これらのイベントが参加者の入院につながる場合、研究チームへの即時報告が必要になります。 それ以外の場合、それらは AE として扱われ、2 営業日以内に研究チームに報告する必要があります。

腎および肝機能の異常も、通常の研究訪問の一環として綿密に監視され、腎および/または肝機能の重大な臨床的悪化はSAEとして報告されます。 SAE として分類される腎機能の深刻な悪化は、eGFR が 30ml/min/1.73m2 未満に減少することです。 肝機能の深刻な悪化は、ALT (アラニンアミノトランスフェラーゼ) または AST (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ) が正常上限の 3 倍である場合、SAE として分類されます。

ケトアシドーシスおよび糖尿病性ケトアシドーシス (DKA) は、最近、米国食品医薬品局による SGLT-2 阻害剤の使用で発生する可能性のある重篤な SAE として報告されています。 参加者は、この SAE の発症について綿密に監視され、呼吸困難、吐き気、嘔吐、腹痛、混乱、異常な疲労または眠気、食欲不振、過度の喉の渇き、脱水などの症状を経験した場合は、直ちに医師の診察を受けるようにアドバイスされます。食物摂取量の減少、体重減少、感染症、糖尿病のコントロール不良、および/または中等度の血糖値上昇のみ。

DKA が疑われる、または診断された患者では、SGLT-2 阻害剤による治療は直ちに中止されます。 別の明確な促進因子が特定され解決されない限り、SGLT-2阻害剤治療中に以前のDKAを有する患者にSGLT-2阻害剤治療を再開することは推奨されません。 主要な外科的処置または急性疾患のために入院している患者の治療も中断されます。 どちらの場合も、SGLT-2 阻害剤による治療は、患者の状態が安定し、必要な安全性評価が実施された後に再開することができます。 研究治療エンパグリフロジン（Jardiance™）を停止または中断し、その後再開する決定は、参加者の医療記録に記録されます。 研究からの参加者の撤回に関する決定は、研究臨床医および主任研究者によって行われます。

想定外の重篤な有害反応の疑い（SUSAR） エンパグリフロジン（Jardiance™）の製品特性の要約とその性質または重症度が一致しない重篤な有害反応は、SUSAR として報告されます。

特別利益の有害事象 (AESI) 特別利益の有害事象 (AESI)

• 腎機能の低下: クレアチニン値はベースラインから 2 倍以上の増加を示し、ULN を上回っています

• -訪問1での無作為化後の肝臓パラメーターの次の変化によって定義される肝損傷：-

  • AST および/または ALT の上昇が ULN の 3 倍以上であり、同じ採血サンプルで測定された総ビリルビンの ULN の 2 倍以上の上昇と組み合わされている
  • -ビリルビン上昇に関係なく、ASTおよび/またはALT≧5倍ULNの単独上昇
• 糖尿病性ケトアシドーシス (DKA) o DKA は、以下の表の診断基準によって定義されており、米国糖尿病協会 (ADA) によって定義されています。

研究者は、表 2 (下記) のすべての基準を DKA の診断に適用する必要があるわけではなく、臨床的判断も考慮に入れる必要があることに注意する必要があります。 Empagliflozin (Jardiance™) は、その作用機序により、血漿グルコース濃度が低い場合に発生する可能性がある DKA の臨床症状を潜在的に変更する可能性があります。

AESI が発生した場合、重篤な有害事象 (SAE) の報告と同じ手順を使用して、スポンサーおよびベーリンガーインゲルハイムに報告されます。

重大な有害事象の報告手順: - すべての SAE は、事象の発見または通知から 1 営業日 (24 時間) 以内にスポンサーに内部的に報告されます。 SAE は適切なフォームを使用して報告され、即時報告は書面で行われ、その後にイベントの詳細な書面による報告が続くものとします。 スポンサーおよび主要な研究倫理委員会 (REC) に要請があれば、追加情報を提供することができます (死亡の場合など)。 治験責任医師または別の委任された医師が、SAE のレビューと承認に責任を負います。または、SAE が不在の場合は、チームの別のメンバー (遅延を避けるため) が責任を負います。

スポンサーは情報の初期チェックを行い、次回の R&D マネジメント会議でレビューされるようにします。 すべての SAE 情報は、SAE フォームに記録し、スポンサーに送信する必要があります。 ケースについて受け取った追加情報 (フォローアップまたは元のケースの修正) は、新しい SAE フォームに詳述し、スポンサーに送信する必要があります。

スポンサーは、関連する MHRA および REC にすべての SUSAR を報告します。 致命的または生命を脅かす SUSAR は 7 日以内に、その他のすべての SUSAR は 15 日以内に報告する必要があります。 主任研究者は、関係するすべての研究者に、参加者の安全に悪影響を及ぼす可能性のある SUSAR に関する関連情報を通知します。 スポンサーは、製品特性の概要 (SmPC) を参照安全性情報 (RSI) として使用して、不都合な医学的発生の予測を決定し、SAE/SUSAR 報告を行います。

上記の迅速な報告に加えて、主任研究者は、臨床研究の間、または要求に応じて、年に 1 回、開発安全性更新報告書 (DSUR) を MHRA および REC に提出します。 PI は、参加者の安全に悪影響を及ぼす可能性のある SUSAR に関する関連情報を関係するすべての研究者に通知します。

統計 統計方法の説明: - 研究に採用された参加者は、治療群内および治療群ごとに比較されます。 後者については、薬物療法、薬物療法とエネルギー制限食、またはプラセボとエネルギー制限食のいずれであるかにかかわらず、各アクティブな治療群をプラセボのみの群と比較します。 ベースライン変数は、カテゴリ変数には N (%) を使用し、連続変数には必要に応じて平均 (標準偏差) または中央値 (四分位範囲) を使用してアームごとに表示されます。

主要な結果は、ベースラインから 24 週目までの治療グループ内および治療グループ間の食欲ホルモンの変化です。 ベースラインおよび 24 週での食欲ホルモン測定値の AUC 値は、台形則を使用して計算されます。 対応のある t 検定または同等のノンパラメトリック検定を使用して、個々の治療グループ内の食欲ホルモンの変化を分析します。 一元配置分散分析を使用して、治療グループごとのベースラインから 24 週までの AUC の平均変化を計算します。 調整された治療効果は、線形回帰分析または同様の適切な方法によって計算され、各治療がプラセボと比較されます。 モデルにはカテゴリー処理変数が含まれ、層別化要因が調整されます。年齢とBMI、およびベースラインのAUC値。 ベースラインから 2、6、12 週目までの食欲ホルモンの変化も、同じ方法を使用して分析されます。ただし、仮説生成分析のみを表します。 同様に、時間の経過に伴う食欲ホルモンの全体的な変化は、階層化要因で調整されたマルチレベル モデルを使用して分析されます。

一次結果の分析は、二次エンドポイントについて繰り返されます。安静時エネルギー消費量、体重と体組成、身体活動、およびベースラインからの生化学的パラメーターの変化。

結果データのすべての分析は完全な症例ベースで実行されるため、完全なデータを持つ患者のみが分析に含まれます。 治療の意図およびプロトコルごとの分析は、感受性分析として実施され、複数の代入を使用し、それぞれ研究期間中治療レジメンにとどまっている人のみを含みます。

参加者の数:- 検出力の計算は、抵抗と有酸素運動の影響を調べた研究に基づく、食欲ホルモンの変化の主要な結果と、総 PYY の 96.2pg/ml の曲線下面積の標準偏差に基づいています。健康な男性の空腹と総PYYの循環レベル。 グループ間の合計 PYY の曲線下面積で 120pg/ml の最小の臨床的に有意な差を検出するには、80% の検出力と 1.7% の両側アルファを持つ 4 つのアームのそれぞれに 15 人の参加者が必要です。 これにより、アーム間の 3 つの比較が可能になります。 最大 20% のドロップアウトを考慮するには、各アームに 19 人の参加者が必要です。したがって、合計76人の参加者が募集されます。

統計的有意性のレベル:- 統計的有意性は、p のレベルで取得されます。

International Conference on Harmonization Good Clinical Practiceに従って、定期的なモニタリングが行われます。 データは、プロトコルへの準拠とソース文書との関連で正確性について評価されます。 文書化された標準的な操作手順に従って、モニターは臨床試験が実施され、データが生成され、文書化され、プロトコル、Good Clinical Practice、および適用される規制要件に準拠して報告されていることを確認します。

研究ガバナンス 研究は、健康とソーシャルケアのための研究ガバナンスフレームワーク、ICH GCP、およびデータ保護法に従って実施されます。 研究ガバナンスの取り決めをチェックする責任を負うスポンサーは、レスター大学になります。 試験運営委員会 (TSC)、データ安全監視委員会 (DSMC)、およびプロジェクト管理委員会 (PMC) が、試験の実施をサポートするために設置されます。