Effetti dell'inibitore SGLT-2 Empagliflozin sull'appetito e sulla regolazione del peso. (SEESAW)

Di una famiglia di sei co-trasportatori di sodio glucosio, due sono stati ampiamente studiati per indicazioni terapeutiche che comportano il riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare. Il co-trasportatore di sodio glucosio-1 (SGLT-1), che si trova principalmente sia nel tubulo renale che negli enterociti che rivestono i villi intestinali, trasferisce il glucosio attraverso un gradiente di concentrazione con conseguente assorbimento del glucosio dall'intestino e rappresenta il 10% del riassorbimento del glucosio dai tubuli renali. Il sodio glucosio co-trasportatore-2 (SGLT-2), che si trova principalmente nei reni, è responsabile del riassorbimento del 90% del glucosio che viene filtrato dai tubuli renali. Rispetto agli individui sani, SGLT-2 è sovraespresso e sovraattivato in quelli con diabete di tipo 2.

Gli inibitori SGLT-2 sono una nuova classe di farmaci ipoglicemizzanti per la gestione del diabete di tipo 2 che riducono i livelli di glucosio plasmatico aumentando l'escrezione urinaria di glucosio (UGE) fino a 60-80 g (240-320 kilocalorie) al giorno. Gli inibitori SGLT-1 e gli inibitori SGLT-1 e -2 combinati sono attualmente in fase di sviluppo.

Diversi inibitori SGLT-2 sono disponibili in commercio e autorizzati per l'uso nel Regno Unito, tra cui dapagliflozin, canagliflozin ed Empagliflozin (Jardiance™). Tutti riducono efficacemente l'emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al placebo (differenza media rispetto al placebo -0,66% (intervallo di confidenza al 95%, da -0,73% a -0,58%). Risultano anche in una perdita di peso di circa 1,8 kg rispetto al placebo e in combinazione con altri farmaci ipoglicemizzanti orali. Parte di questa perdita di peso può essere attribuita alla perdita di liquidi dovuta alla diuresi osmotica da UGE. Il peso viene perso dalle riserve di tessuto adiposo sia sottocutaneo che viscerale.

Studi di fase II hanno dimostrato che l'inibitore altamente selettivo e potente del SGLT-2 Empagliflozin (Jardiance™) determina riduzioni significative del livello di HbA1c dopo 12 settimane di terapia rispetto al placebo (HbA1c 0,4-0,6% riduzione con dose giornaliera di 5-25 mg, p

Empagliflozin (Jardiance™) è autorizzato nel Regno Unito per l'uso nella gestione del diabete di tipo 2. In questo studio, utilizzeremo Empagliflozin (Jardiance™) secondo le indicazioni e il dosaggio autorizzati. Gli effetti collaterali noti più comuni includono infezioni micotiche del tratto urinario e genitale che sono più frequenti nelle donne rispetto agli uomini e generalmente di gravità lieve. Possono verificarsi disidratazione e ipotensione posturale a causa della deplezione di volume e del modesto abbassamento della pressione arteriosa. Può verificarsi anche un aumento della frequenza urinaria. Si osserva un aumento del rischio di ipoglicemia quando Empagliflozin (Jardiance™) è combinato con sulfoniluree o insulina.

La perdita di peso dovuta all'aumento dell'UGE e alla perdita netta di energia con gli inibitori SGLT-2 è inferiore al previsto, come dimostrato da studi su pazienti con diabete di tipo 2. La produzione endogena di glucosio è notevolmente aumentata con lo spostamento dell'utilizzo del substrato dai carboidrati ai lipidi.

Fino a 90 g di glucosio vengono escreti al giorno con Empagliflozin (Jardiance™) che equivale a 360 chilo calorie al giorno perse dalla glicosuria. Uno studio di 90 settimane su pazienti con diabete di tipo 2 trattati con Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg al giorno ha mostrato che la perdita di peso media era di 3,2 ± 4,2 kg che rappresenta un deficit calorico di 51 chilo calorie/giorno (intervallo interquartile 112). Questo era il 29% ± 41% della perdita prevista di 11,3 ± 3,1 kg previsto dalla glicosuria di 206 kilocalorie al giorno utilizzando un modello matematico convalidato (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). Un aumento dell'apporto calorico giornaliero di 269 kilocalorie al giorno [Inter Quartile Range 258] e il dispendio energetico giornaliero sembrano essere le risposte adattative dovute alla terapia con Empagliflozin (Jardiance™) e alla combinazione di inibitori SGLT-2 e restrizione calorica. dagli autori di questo studio.

La stimolazione dell'appetito con conseguente aumento dell'apporto energetico può essere il meccanismo alla base di questo deficit di perdita di peso. Inoltre, la risposta al glucagone è aumentata dall'inibizione del SGLT-2 utilizzando Empagliflozin (Jardiance™) e dapagliflozin.

Gli ormoni dell'appetito come il peptide Y-Y (PYY) e la grelina sono importanti nel controllo dell'appetito e nella regolazione del peso. Sono secreti dalle cellule L intestinali che si trovano nell'intestino tenue distale. È stato dimostrato che la grelina, che stimola la fame, aumenta con la perdita di peso e le diete a restrizione energetica. Il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) è un altro ormone coinvolto nella regolazione dell'appetito e della sazietà insieme ad altri effetti omeostatici del glucosio.

Non ci sono studi che abbiano studiato l'impatto degli inibitori SGLT-2 sugli ormoni dell'appetito e l'effetto sulla composizione corporea. È essenziale comprendere questi meccanismi per massimizzare la perdita di peso ottenibile con questi agenti. Potrebbe essere necessario combinarli con misure dietetiche appropriate come diete a restrizione energetica e terapie ipoglicemizzanti per la riduzione del peso o per il peso neutro per un beneficio clinico ottimale. Lo scopo del nostro studio è esplorare la relazione tra gli ormoni dell'appetito e Empagliflozin (Jardiance™) al fine di comprendere i meccanismi alla base della perdita di peso osservata che non corrisponde a quella prevista per questi agenti.

Obiettivo primario:

Lo scopo di questo studio è indagare la causa della discrepanza nella perdita di peso prevista e osservata con Empagliflozin (Jardiance™) misurando la regolazione dell'appetito.

Obiettivi secondari:

Determinare gli effetti di Empagliflozin (Jardiance™) sul dispendio energetico a riposo e sulla variazione del peso corporeo totale e della composizione corporea.

Punti finali dello studio:

L'endpoint primario è l'effetto sugli ormoni dell'appetito (in particolare il PYY totale) con Empagliflozin (Jardiance™) dopo il trattamento per 24 settimane.

Gli endpoint secondari, che sono esplorativi, hanno effetto su:

(i) Ormoni dell'appetito grelina e GLP-1 e percezione dell'appetito (ii) Peso corporeo totale e variazione della composizione corporea (massa grassa e massa magra) (iii) Dispendio energetico a riposo (iv) Attività fisica (v) Variazione del sangue e delle urine parametri biochimici.

Questo studio è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto per 24 settimane su partecipanti di sesso maschile e femminile in postmenopausa con diabete di tipo 2 sul controllo dello stile di vita o sulla dose stabile di metformina solo per confrontare gli effetti di Empagliflozin (Jardiance™) sull'appetito e sulla regolazione del peso rispetto al placebo e alla dieta a restrizione energetica.

I partecipanti saranno randomizzati a uno dei quattro bracci al basale:- (i) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg una volta al giorno (ii) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg una volta al giorno e dieta a restrizione energetica (iii) Placebo (iv) Placebo e restrizione energetica dieta I partecipanti saranno stratificati per età e BMI. CONDOTTA DELLO STUDIO Ritiro del partecipante:- Ogni partecipante ha il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza dover fornire una motivazione. Lo sperimentatore può interrompere un partecipante dallo studio in qualsiasi momento se ritenuto necessario. Il motivo del ritiro sarà registrato nella CRF e nella cartella clinica. Se il partecipante viene ritirato a causa di un evento avverso, lo sperimentatore organizzerà visite di follow-up o telefonate fino a quando l'evento avverso non si sarà risolto o stabilizzato. La durata dei follow-up sulla sicurezza sarà di almeno cinque emivite del farmaco in studio. L'emivita di Empagliflozin (Jardiance™) è di 12,4 ore, pertanto la durata dei follow-up di sicurezza sarà arrotondata per eccesso ad almeno 72 ore (o 3 giorni). Il partecipante verrà ritirato dallo studio se perde la capacità e i dati raccolti fino a quel momento verranno utilizzati per l'analisi. Poiché l'analisi sarà basata sull'intenzione di trattare, ci sarà un'analisi di tutti i dati dei partecipanti che ricevono il farmaco in studio (ad es. maggior parte delle analisi di sicurezza) e i dati saranno inseriti nel database anche dopo che il partecipante si è ritirato dallo studio.

Dati di origine: i documenti di origine sono documenti, dati e registrazioni originali da cui verranno ottenuti i dati CRF dei partecipanti. Questi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, registri ospedalieri (dai quali la storia medica e i farmaci precedenti e concomitanti saranno riassunti nel CRF), cartelle cliniche e ambulatoriali, registri di laboratorio e farmacia, diari, microschede, radiografie e corrispondenza. Su tutti i documenti specifici dello studio, diversi dal consenso firmato, il partecipante sarà indicato solo dal numero/codice del partecipante allo studio e non dal nome.

Gestione dei farmaci:- Il prodotto concesso in licenza Empagliflozin (Jardiance ™) sarà gestito secondo i protocolli interni della farmacia degli ospedali universitari di Leicester.

Conformità con il trattamento dello studio:- I partecipanti saranno istruiti a restituire tutti i farmaci e gli imballaggi inutilizzati o parzialmente utilizzati dai farmaci usati ad ogni visita. Lo sperimentatore può ritirare i partecipanti se ritengono che la conformità alla dose non sia soddisfacente.

Farmaci concomitanti:- Durante lo studio, gli investigatori potranno prescrivere eventuali farmaci o trattamenti concomitanti ritenuti necessari per fornire un'adeguata assistenza di supporto ad eccezione di quelli elencati nei criteri di esclusione. Se questi sono richiesti, il partecipante verrà ritirato. Qualsiasi farmaco diverso dal farmaco in studio assunto durante lo studio sarà registrato nel CRF. I farmaci controindicati durante lo studio includeranno qualsiasi altra terapia ipoglicemizzante oltre alla metformina. Anche la terapia con diuretici dell'ansa sarà controindicata. Poiché il farmaco in studio Empagliflozin (Jardiance™), il placebo e la metformina non causano ipoglicemia, i partecipanti non dovranno eseguire il monitoraggio domiciliare della glicemia durante lo studio.

SEGNALAZIONE SULLA SICUREZZA Eventi/reazioni avverse gravi attesi (SAE):- Gli eventi avversi più comuni osservati con Empagliflozin (Jardiance™) sono le infezioni del tratto urinario e le infezioni fungine micotiche (ad es. balanite) e deplezione di volume che porta a disidratazione, ipotensione posturale e vertigini. Se questi eventi portano al ricovero in ospedale del partecipante, richiederanno una segnalazione immediata al team dello studio. In caso contrario, saranno trattati come eventi avversi e dovranno essere segnalati al team dello studio entro 2 giorni lavorativi.

Anche le anomalie della funzionalità renale ed epatica saranno attentamente monitorate come parte delle consuete visite di studio e qualsiasi deterioramento clinico significativo della funzionalità renale e/o epatica verrà segnalato come SAE. Un grave deterioramento della funzione renale da classificare come SAE sarà una riduzione dell'eGFR a meno di 30 ml/min/1,73 m2. Un grave deterioramento della funzionalità epatica sarà classificato come SAE se l'ALT (alanina aminotransferasi) o l'AST (aspartato aminotransferasi) è 3 volte superiore al limite superiore della norma.

La chetoacidosi e la chetoacidosi diabetica (DKA) sono state recentemente segnalate come possibile SAE grave che si verifica con l'uso dell'inibitore SGLT-2 dalla Food and Drugs Administration degli Stati Uniti. I partecipanti saranno attentamente monitorati per lo sviluppo di questo SAE e verrà consigliato di rivolgersi immediatamente a un medico se manifestano sintomi come difficoltà respiratorie, nausea, vomito, dolore addominale, confusione, stanchezza o sonnolenza insolita, anoressia, sete eccessiva, disidratazione, basso apporto di cibo, perdita di peso, infezioni, scarso controllo del diabete e/o livelli di glucosio solo moderatamente aumentati.

Nei pazienti in cui si sospetta o viene diagnosticata DKA, il trattamento con inibitori SGLT-2 verrà interrotto immediatamente. La ripresa del trattamento con l'inibitore del SGLT-2 nei pazienti con precedente DKA durante il trattamento con l'inibitore del SGLT-2 non è raccomandata, a meno che non venga identificato e risolto un altro chiaro fattore scatenante. Il trattamento verrà interrotto anche nei pazienti ricoverati in ospedale per interventi chirurgici importanti o malattie mediche acute. In entrambi i casi, il trattamento con inibitori SGLT-2 può essere ripreso una volta che le condizioni del paziente si siano stabilizzate e solo dopo che siano state effettuate le necessarie valutazioni di sicurezza. La decisione di interrompere o interrompere e successivamente riprendere il trattamento in studio Empagliflozin (Jardiance™) sarà documentata nelle note mediche del partecipante. Eventuali decisioni riguardanti il ​​ritiro dei partecipanti dallo studio saranno prese dal clinico dello studio e dal Principal Investigator.

Reazioni avverse gravi sospette e impreviste (SUSAR) Una reazione avversa grave, la cui natura o gravità non è coerente con il Riassunto delle caratteristiche del prodotto per Empagliflozin (Jardiance™) verrà segnalata come SUSAR.

Eventi avversi di interesse speciale (AESI) Eventi avversi di interesse speciale (AESI)

• Diminuzione della funzionalità renale: il valore della creatinina mostra un aumento ≥ 2 volte rispetto al basale ed è superiore all'ULN

• Danno epatico definito dalle seguenti alterazioni dei parametri epatici dopo la randomizzazione alla visita 1: -

  • Aumento di AST e/o ALT≥3 volte ULN combinato con un aumento della bilirubina totale≥2 volte ULN misurato nello stesso prelievo di sangue
  • Aumento isolato di AST e/o ALT≥5 volte ULN indipendentemente da qualsiasi aumento della bilirubina
• Chetoacidosi diabetica (DKA) o DKA è definita dai criteri diagnostici nella tabella seguente e come definito dall'American Diabetes Association (ADA).

Gli investigatori dovrebbero notare che non tutti i criteri nella Tabella 2 (sotto) devono essere applicati per la diagnosi di DKA, e anche il giudizio clinico dovrebbe essere preso in considerazione. A causa del suo meccanismo d'azione, Empagliflozin (Jardiance™) può potenzialmente modificare la presentazione clinica della DKA che può manifestarsi a livelli di glucosio plasmatico inferiori.

Se si verificano AESI, saranno segnalati allo Sponsor ea Boehringer Ingelheim utilizzando la stessa procedura utilizzata per la segnalazione di eventi avversi gravi (SAE).

Procedure di segnalazione per eventi avversi gravi:- Tutti gli eventi avversi gravi verranno segnalati internamente allo Sponsor entro un giorno lavorativo (24 ore) dalla scoperta o dalla notifica dell'evento. Il SAE sarà denunciato utilizzando appositi moduli e l'immediata denuncia sarà fatta per iscritto e sarà seguita da una dettagliata denuncia scritta dell'evento. Ulteriori informazioni possono essere fornite se richieste allo Sponsor e al Comitato Etico della Ricerca (REC) principale (ad es. in caso di decesso). Il Principal Investigator o un altro medico delegato è responsabile della revisione e della firma del SAE o, in loro assenza, di un altro membro del team (per evitare ritardi).

Lo Sponsor eseguirà un controllo iniziale delle informazioni e si assicurerà che vengano riviste alla prossima riunione di gestione della R&S. Tutte le informazioni SAE devono essere registrate su un modulo SAE e inviate allo Sponsor. Ulteriori informazioni ricevute per un caso (follow-up o correzioni al caso originale) devono essere dettagliate su un nuovo modulo SAE e inviate allo sponsor.

Lo Sponsor segnalerà tutte le SUSAR all'MHRA e al REC interessato. Le SUSAR fatali o pericolose per la vita devono essere segnalate entro 7 giorni e tutte le altre SUSAR entro 15 giorni. Il capo investigatore informerà tutti gli investigatori interessati delle informazioni rilevanti sui SUSAR che potrebbero influire negativamente sulla sicurezza dei partecipanti. Lo Sponsor utilizzerà il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) come Informazioni di riferimento sulla sicurezza (RSI) per determinare la previsione di eventuali eventi medici sfavorevoli e quindi la segnalazione SAE/SUSAR.

Oltre alla segnalazione accelerata di cui sopra, il ricercatore capo presenterà una volta all'anno durante lo studio clinico o su richiesta un rapporto di aggiornamento sulla sicurezza dello sviluppo (DSUR) all'MHRA e al REC. Il PI informerà tutti gli investigatori interessati delle informazioni rilevanti sui SUSAR che potrebbero influire negativamente sulla sicurezza dei partecipanti.

STATISTICHE Descrizione dei metodi statistici:- I partecipanti reclutati per lo studio saranno confrontati all'interno e per gruppo di trattamento. Per quest'ultimo, ogni braccio di trattamento attivo, che si tratti di farmaci, farmaci e dieta a restrizione energetica o placebo e dieta a restrizione energetica, verrà confrontato con il braccio solo placebo. Le variabili di riferimento saranno presentate per braccio utilizzando N (%) per le variabili categoriali e media (deviazione standard) o mediana (intervallo interquartile) a seconda dei casi, per le variabili continue.

L'esito primario è il cambiamento degli ormoni dell'appetito dal basale alla settimana 24 all'interno e tra i gruppi di trattamento. I valori di AUC per le misurazioni dell'ormone dell'appetito al basale e a 24 settimane saranno calcolati utilizzando la regola trapezoidale. Verranno utilizzati t-test accoppiati o test non parametrici equivalenti per analizzare il cambiamento degli ormoni dell'appetito all'interno dei singoli gruppi di trattamento. L'analisi della varianza unidirezionale verrà utilizzata per calcolare le variazioni medie dell'AUC dal basale a 24 settimane per gruppo di trattamento. Gli effetti del trattamento aggiustati saranno calcolati mediante analisi di regressione lineare o metodi analogamente appropriati, per confrontare ciascun trattamento rispetto al placebo. I modelli includeranno una variabile di trattamento categoriale e saranno aggiustati per i fattori di stratificazione; età e indice di massa corporea nonché valore AUC al basale. Anche i cambiamenti negli ormoni dell'appetito dal basale alle settimane 2, 6 e 12 saranno analizzati utilizzando gli stessi metodi; tuttavia rappresenterà solo analisi che generano ipotesi. Allo stesso modo, i cambiamenti complessivi degli ormoni dell'appetito nel tempo saranno analizzati utilizzando modelli multilivello, aggiustati per fattori di stratificazione.

L'analisi per l'esito primario verrà ripetuta per gli endpoint secondari; variazioni del dispendio energetico a riposo, del peso e della composizione corporea, dell'attività fisica e dei parametri biochimici rispetto al basale.

Tutte le analisi dei dati sugli esiti saranno condotte su una base completa del caso, quindi solo i pazienti con dati completi saranno inclusi nell'analisi. L'intenzione di trattare e le analisi per protocollo saranno condotte come analisi di sensibilità, utilizzando l'imputazione multipla e includendo rispettivamente solo coloro che rimangono nel loro regime di trattamento per la durata dello studio.

Il numero di partecipanti: - Il calcolo della potenza si basa sull'esito primario del cambiamento degli ormoni dell'appetito e su una deviazione standard dell'area sotto la curva di 96,2 pg/ml del PYY totale sulla base di uno studio che esamina l'influenza della resistenza e dell'esercizio aerobico sulla fame e sui livelli circolanti di PYY totale nei maschi sani. Per rilevare una differenza minima clinicamente significativa di 120 pg/ml nell'area sotto la curva del PYY totale tra i gruppi, avremo bisogno di 15 partecipanti in ciascuno dei quattro bracci con potenza dell'80% e alfa a 2 code dell'1,7%. Ciò consentirà tre confronti tra i bracci. Per tenere conto dell'abbandono fino al 20%, saranno richiesti 19 partecipanti in ciascun braccio; pertanto verranno reclutati complessivamente 76 partecipanti.

Il livello di significatività statistica:- La significatività statistica sarà presa a livello di p

Il monitoraggio regolare sarà eseguito secondo la Conferenza internazionale sull'armonizzazione della buona pratica clinica. I dati saranno valutati per la conformità al protocollo e l'accuratezza in relazione ai documenti di origine. Seguendo le procedure operative standard scritte, i monitor verificheranno che la sperimentazione clinica sia condotta e che i dati siano generati, documentati e riportati in conformità con il protocollo, la buona pratica clinica e i requisiti normativi applicabili.

GOVERNANCE DELLO STUDIO Lo studio sarà condotto in conformità con il Research Governance Framework for Health and Social Care, ICH GCP e il Data Protection Act. Lo sponsor responsabile del controllo degli accordi di governance della ricerca sarà l'Università di Leicester. Saranno istituiti un comitato direttivo della sperimentazione (TSC), un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMC) e un comitato di gestione del progetto (PMC) per supportare lo svolgimento dello studio.