Inhibitor SGLT-2 Empagliflozin Účinky na chuť k jídlu a regulaci hmotnosti. (SEESAW)

Z rodiny šesti kotransportérů sodné glukózy byly dva extenzivně studovány pro terapeutické indikace zahrnující reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu. Sodíkový kotransportér glukózy-1 (SGLT-1), který se nachází hlavně v renálním tubulu a enterocytech vystýlajících střevní klky, přenáší glukózu přes koncentrační gradient, což vede k absorpci glukózy ze střeva a odpovídá za 10 % reabsorpce glukózy. z renálních tubulů. Sodný kotransportér glukózy-2 (SGLT-2), který se většinou nachází v ledvinách, je zodpovědný za reabsorbci 90 % glukózy, která je filtrována ledvinovými tubuly. Ve srovnání se zdravými jedinci je SGLT-2 nadměrně exprimován a nadměrně aktivován u pacientů s diabetem 2. typu.

Inhibitory SGLT-2 jsou novou třídou léků snižujících hladinu glukózy pro léčbu diabetu 2. typu, které snižují hladiny glukózy v plazmě zvýšením vylučování glukózy močí (UGE) až o 60-80 g (240-320 kilokalorií) denně. V současné době jsou ve vývoji inhibitory SGLT-1 a kombinované inhibitory SGLT-1 a -2.

Několik inhibitorů SGLT-2 je komerčně dostupných a licencovaných pro použití ve Spojeném království, včetně dapagliflozinu, kanagliflozinu a empagliflozinu (Jardiance™). Všechny účinně snižují glykovaný hemoglobin (HbA1c) ve srovnání s placebem (průměrný rozdíl oproti placebu -0,66 % (95% interval spolehlivosti, -0,73 % až -0,58 %). Ve srovnání s placebem a v kombinaci s jinými perorálními hypoglykemickými léky také vedou ke snížení hmotnosti přibližně o 1,8 kg. Část tohoto úbytku hmotnosti lze připsat ztrátě tekutin v důsledku osmotické diurézy z UGE. Hmotnost se ztrácí z podkožních i viscerálních zásob tukové tkáně.

Studie fáze II ukázaly, že vysoce selektivní a silný inhibitor SGLT-2 Empagliflozin (Jardiance™) má za následek významné snížení hladiny HbA1c po 12 týdnech léčby ve srovnání s placebem (HbA1c 0,4–0,6 % snížení o 5-25 mg denně, str

Empagliflozin (Jardiance™) je licencován ve Spojeném království pro použití při léčbě diabetu 2. typu. V této studii budeme používat Empagliflozin (Jardiance™) podle jeho licencovaných indikací a dávkování. Mezi nejčastější známé vedlejší účinky patří mykotické infekce močových cest a genitálií, které jsou častější u žen než u mužů a jsou obecně mírné závažnosti. Může dojít k dehydrataci a posturální hypotenzi v důsledku objemové deplece a mírného snížení krevního tlaku. Může se také objevit zvýšená frekvence močení. Zvýšené riziko hypoglykémie je pozorováno při kombinaci empagliflozinu (Jardiance™) se sulfonylmočovinou nebo inzulínem.

Úbytek hmotnosti v důsledku zvýšeného UGE a čisté ztráty energie s inhibitory SGLT-2 je menší, než se očekávalo, jak ukázaly studie u pacientů s diabetem 2. typu. Endogenní produkce glukózy se výrazně zvyšuje s přesunem využití substrátu z sacharidů na lipidy.

S empagliflozinem (Jardiance™) se denně vyloučí až 90 g glukózy, což odpovídá ztrátě 360 kilo kalorií za den v důsledku glykosurie. 90týdenní studie pacientů s diabetem 2. typu léčených empagliflozinem (Jardiance™) 25 mg denně ukázala, že průměrný úbytek hmotnosti byl 3,2 ± 4,2 kg. což představuje deficit kalorií 51 kilokalorií/den (mezikvartilní rozmezí 112). To bylo 29 % ± 41 % očekávané ztráty 11,3 ± 3,1 kg předpovězena glykosurií na 206 kilokalorií za den pomocí ověřeného matematického modelu (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). Zdá se, že zvýšení denního příjmu kalorií o 269 kilokalorií/den [Inter Quartile Range 258] a denní výdej energie jsou adaptivními reakcemi v důsledku terapie empagliflozinem (Jardiance™) a byla doporučena kombinace inhibitorů SGLT-2 a omezení kalorií. od autorů této studie.

Stimulace chuti k jídlu vedoucí ke zvýšenému příjmu energie může být základním mechanismem tohoto deficitu hubnutí. Kromě toho je odpověď na glukagon zvýšena inhibicí SGLT-2 pomocí empagliflozinu (Jardiance™) a dapagliflozinu.

Hormony chuti k jídlu, jako je peptid Y-Y (PYY) a ghrelin, jsou důležité při kontrole chuti k jídlu a regulaci hmotnosti. Jsou vylučovány ze střevních L buněk, které se nacházejí v distálním tenkém střevě. Ukázalo se, že ghrelin, který stimuluje hlad, se zvyšuje při hubnutí a dietách s omezením energie. Glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) je dalším hormonem, který se podílí na regulaci chuti k jídlu a sytosti spolu s dalšími homeostatickými účinky glukózy.

Neexistují žádné studie, které by zkoumaly vliv inhibitorů SGLT-2 na hormony chuti k jídlu a vliv na složení těla. Je nezbytné porozumět těmto mechanismům, aby se maximalizovala ztráta hmotnosti dosažitelná s těmito látkami. K dosažení optimálního klinického přínosu může být nutné je kombinovat s vhodnými dietními opatřeními, jako jsou diety s omezením energie a hypoglykemické terapie snižující hmotnost nebo neutrální hypoglykemické terapie. Cílem naší studie je prozkoumat vztah mezi hormony chuti k jídlu a empagliflozinem (Jardiance™), abychom porozuměli základním mechanismům pozorovaného úbytku hmotnosti, který se neshoduje s předpovědí u těchto látek.

Primární cíl:

Cílem této studie je zjistit příčinu nesrovnalostí v předpokládané a pozorované ztrátě hmotnosti s empagliflozinem (Jardiance™) měřením regulace chuti k jídlu.

Sekundární cíle:

Stanovit účinky empagliflozinu (Jardiance™) na klidový energetický výdej a změnu celkové tělesné hmotnosti a tělesného složení.

Koncové body studie:

Primárním cílovým parametrem je účinek na hormony chuti k jídlu (konkrétně celkový PYY) s empagliflozinem (Jardiance™) po léčbě po dobu 24 týdnů.

Sekundární koncové body, které jsou průzkumné, mají vliv na:

(i) Hormony chuti k jídlu ghrelin a GLP-1 a vnímání chuti k jídlu (ii) Celková tělesná hmotnost a změna tělesného složení (tuk a beztuková hmota) (iii) Výdej energie v klidu (iv) Fyzická aktivita (v) Změna v krvi a moči biochemické parametry.

Tato studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná po dobu 24 týdnů u mužských a postmenopauzálních žen s diabetem 2. typu s kontrolou životního stylu nebo stabilní dávkou metforminu pouze za účelem srovnání účinků Empagliflozinu (Jardiance™) na chuť k jídlu a regulaci hmotnosti. ve srovnání s placebem a dietou s omezením energie.

Účastníci budou na začátku randomizováni do jednoho ze čtyř ramen: - (i) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg jednou denně (ii) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg jednou denně a dieta s omezením energie (iii) Placebo (iv) Placebo a omezení energie dieta Účastníci budou stratifikováni podle věku a BMI. CHOVÁNÍ STUDIE Odstoupení účastníka:- Každý účastník má právo ze studie kdykoli odstoupit bez udání důvodu. Zkoušející může kdykoli přerušit účastníka ze studie, pokud to považuje za nutné. Důvod odnětí bude zaznamenán v CRF a zdravotní dokumentaci. Pokud je účastník odvolán z důvodu nežádoucí příhody, zkoušející zajistí následné návštěvy nebo telefonáty, dokud se nežádoucí příhoda nevyřeší nebo stabilizuje. Doba sledování bezpečnosti bude alespoň pět poločasů studované medikace. Poločas empagliflozinu (Jardiance™) je 12,4 hodiny, takže doba sledování bezpečnosti bude zaokrouhlena nahoru na minimálně 72 hodin (nebo 3 dny). Pokud účastník ztratí kapacitu, bude ze studie vyřazen a data shromážděná do tohoto okamžiku budou použita pro analýzu. Vzhledem k tomu, že analýza bude na základě záměru léčit, bude provedena analýza všech údajů účastníků užívajících studijní medikaci (např. většina bezpečnostních analýz) a data budou přijata do databáze i poté, co účastník ze studie odstoupí.

Zdrojová data: Zdrojové dokumenty jsou originální dokumenty, data a záznamy, ze kterých budou získána data CRF účastníků. Patří mezi ně mimo jiné nemocniční záznamy (ze kterých bude do CRF shrnuta anamnéza a předchozí a souběžná medikace), klinická a kancelářská schémata, laboratorní a lékárenské záznamy, deníky, mikrofiše, rentgenové snímky a korespondence. Na všech dokumentech specifických pro studii, s výjimkou podepsaného souhlasu, bude účastník uváděn pouze číslem/kódem účastníka studie, nikoli jménem.

Správa léčiv: - S licencovaným produktem Empagliflozin (Jardiance™) se bude zacházet v souladu s interními protokoly lékáren University Hospitals of Leicester.

Dodržování studijní léčby: Účastníci budou instruováni, aby při každé návštěvě vrátili všechny nepoužité nebo částečně použité léky a obaly z použitých léků. Zkoušející může účastníky stáhnout, pokud se domnívají, že dodržování dávky není uspokojivé.

Souběžná medikace: V průběhu studie budou zkoušející schopni předepisovat jakoukoli souběžnou medikaci nebo léčbu, která bude považována za nezbytnou k poskytnutí adekvátní podpůrné péče, kromě těch, které jsou uvedeny ve vylučovacích kritériích. Jsou-li požadovány, bude účastník odvolán. Jakákoli medikace jiná než studovaná medikace užívaná během studie bude zaznamenána do CRF. Kontraindikované léky během studie budou zahrnovat jakékoli jiné terapie snižující hladinu glukózy kromě metforminu. Léčba kličkovými diuretiky bude také kontraindikována. Vzhledem k tomu, že studijní lék Empagliflozin (Jardiance™), placebo a metformin nezpůsobují hypoglykémii, nebude se od účastníků očekávat, že budou během studie provádět domácí monitorování glykémie.

HLÁŠENÍ O BEZPEČNOSTI Očekávané závažné nežádoucí příhody/reakce (SAE): Nejběžnější nežádoucí příhody pozorované u empagliflozinu (Jardiance™) jsou infekce močových cest a mykotické plísňové infekce (např. balanitida) a objemová deplece vedoucí k dehydrataci, posturální hypotenzi a závratím. Pokud tyto události vedou k hospitalizaci účastníka, budou vyžadovat okamžité nahlášení studijnímu týmu. V opačném případě s nimi bude zacházeno jako s AE a je třeba je ohlásit studijnímu týmu do 2 pracovních dnů.

Abnormality funkce ledvin a jater budou také pečlivě sledovány jako součást obvyklých studijních návštěv a jakékoli významné klinické zhoršení funkce ledvin a/nebo jater bude hlášeno jako SAE. Vážné zhoršení funkce ledvin, které má být klasifikováno jako SAE, bude snížení eGFR na méně než 30 ml/min/1,73 m2. Závažné zhoršení funkce jater bude klasifikováno jako SAE, pokud je ALT (alaninaminotransferáza) nebo AST (aspartátaminotransferáza) 3x vyšší než horní hranice normy.

Ketoacidóza a diabetická ketoacidóza (DKA) byly nedávno hlášeny jako možné závažné SAE vyskytující se při použití inhibitoru SGLT-2 americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv. Účastníci budou pečlivě sledováni kvůli vývoji této SAE a bude jim doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají příznaky, jako jsou potíže s dýcháním, nevolnost, zvracení, bolesti břicha, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost, anorexie, nadměrná žízeň, dehydratace, nízký příjem potravy, úbytek hmotnosti, infekce, špatná kontrola diabetu a/nebo jen mírně zvýšené hladiny glukózy.

U pacientů, u kterých je podezření na DKA nebo je diagnostikována, bude léčba inhibitory SGLT-2 okamžitě ukončena. Znovuzahájení léčby inhibitorem SGLT-2 u pacientů s předchozí DKA během léčby inhibitorem SGLT-2 se nedoporučuje, pokud není identifikován a vyřešen jiný jasný vyvolávající faktor. Léčba bude přerušena také u pacientů, kteří jsou hospitalizováni kvůli velkým chirurgickým výkonům nebo akutním zdravotním onemocněním. V obou případech může být léčba inhibitory SGLT-2 znovu zahájena, jakmile se stav pacienta stabilizuje a teprve po provedení nezbytných posouzení bezpečnosti. Rozhodnutí ukončit nebo přerušit a následně znovu zahájit studijní léčbu Empagliflozin (Jardiance™) bude zdokumentováno v lékařských poznámkách účastníka. Jakákoli rozhodnutí týkající se stažení účastníků ze studie budou učiněna klinickým lékařem studie a hlavním zkoušejícím.

Podezření na neočekávané závažné nežádoucí reakce (SUSAR) Závažná nežádoucí reakce, jejíž povaha nebo závažnost není v souladu se Souhrnem údajů o přípravku pro empagliflozin (Jardiance™), bude hlášena jako SUSAR.

Nežádoucí události zvláštního zájmu (AESI) Nežádoucí události zvláštního zájmu (AESI)

• Snížená funkce ledvin: hodnota kreatininu vykazuje ≥ 2násobné zvýšení oproti výchozí hodnotě a je nad ULN

• Poškození jater definované následujícími změnami jaterních parametrů po randomizaci při návštěvě 1:-

  • Zvýšení AST a/nebo ALT≥3násobek ULN v kombinaci se zvýšením celkového bilirubinu≥2násobek ULN naměřené ve stejném vzorku odebrané krve
  • Izolované zvýšení AST a/nebo ALT ≥ 5násobek ULN bez ohledu na jakékoli zvýšení bilirubinu
• Diabetická ketoacidóza (DKA) nebo DKA je definována diagnostickými kritérii v tabulce níže a jak je definována Americkou diabetickou asociací (ADA).

Zkoušející by si měli uvědomit, že pro diagnózu DKA nemusí platit všechna kritéria v tabulce 2 (níže) a je třeba vzít v úvahu také klinický úsudek. Vzhledem ke svému mechanismu účinku může empagliflozin (Jardiance™) potenciálně modifikovat klinický obraz DKA, který se může objevit při nižších hladinách glukózy v plazmě.

Pokud se vyskytnou nějaké AESI, budou hlášeny sponzorovi a společnosti Boehringer Ingelheim za použití stejného postupu jako při hlášení závažných nežádoucích příhod (SAE).

Postupy hlášení závažných nežádoucích příhod: Všechny SAE budou interně hlášeny sponzorovi do jednoho pracovního dne (24 hodin) od zjištění nebo oznámení o události. SAE bude hlášena pomocí vhodných formulářů a okamžité hlášení bude vyhotoveno písemně a bude následovat podrobná písemná zpráva o události. Další informace mohou být poskytnuty na požádání sponzorovi a hlavnímu výzkumnému etickému výboru (REC) (např. v případě úmrtí). Za přezkoumání a odhlášení SAE je odpovědný hlavní zkoušející nebo jiný pověřený lékař, nebo v jejich nepřítomnosti jiný člen týmu (aby se předešlo prodlení).

Sponzor provede počáteční kontrolu informací a zajistí, aby byly přezkoumány na příští schůzce vedení výzkumu a vývoje. Všechny informace SAE musí být zaznamenány na formuláři SAE a zaslány sponzorovi. Dodatečné informace obdržené pro případ (následná opatření nebo opravy původního případu) musí být podrobně uvedeny na novém formuláři SAE a zaslány sponzorovi.

Sponzor bude hlásit všechny SUSARy MHRA a příslušné REC. Smrtelné nebo život ohrožující SUSAR musí být hlášeny do 7 dnů a všechny ostatní SUSAR do 15 dnů. Hlavní řešitel bude informovat všechny dotčené vyšetřovatele o relevantních informacích o SUSAR, které by mohly nepříznivě ovlivnit bezpečnost účastníků. Zadavatel použije souhrn údajů o přípravku (SmPC) jako referenční bezpečnostní informace (RSI) při určování očekávanosti jakýchkoli nežádoucích zdravotních událostí, a tedy hlášení SAE/SUSAR.

Kromě zrychleného hlášení výše bude hlavní zkoušející předkládat jednou ročně během klinické studie nebo na požádání MHRA a REC zprávu o vývoji bezpečnosti (DSUR). Hlavní výzkumný pracovník bude informovat všechny dotčené vyšetřovatele o příslušných informacích o SUSAR, které by mohly nepříznivě ovlivnit bezpečnost účastníků.

STATISTIKA Popis statistických metod: Účastníci přijatí do studie budou porovnáni v rámci a podle léčené skupiny. V druhém případě bude každé rameno s aktivní léčbou, ať už jde o medikaci, medikaci a dietu s omezením energie nebo placebo a dietu s omezením energie, porovnáno s ramenem pouze s placebem. Výchozí proměnné budou prezentovány podle ramene s použitím N (%) pro kategorické proměnné a průměr (směrodatná odchylka) nebo medián (interkvartilní rozmezí) podle potřeby pro spojité proměnné.

Primárním výsledkem je změna hormonů chuti k jídlu od výchozího stavu do 24. týdne v rámci léčebných skupin a mezi nimi. Hodnoty AUC pro měření hormonu chuti k jídlu na začátku a po 24 týdnech budou vypočteny pomocí lichoběžníkového pravidla. K analýze změny hormonů chuti k jídlu v jednotlivých léčebných skupinách budou použity párové t-testy nebo ekvivalentní neparametrické testy. Jednosměrná analýza rozptylu bude použita k výpočtu průměrných změn AUC od výchozí hodnoty do 24 týdnů podle léčebné skupiny. Upravené léčebné účinky budou vypočítány pomocí lineární regresní analýzy nebo podobně vhodných metod pro porovnání každé léčby s placebem. Modely budou zahrnovat kategorickou proměnnou léčby a budou upraveny o faktory stratifikace; věk a BMI, stejně jako výchozí hodnota AUC. Změny hormonů chuti k jídlu od výchozích hodnot do 2., 6. a 12. týdne budou také analyzovány za použití stejných metod; bude však představovat pouze analýzy generující hypotézy. Podobně celkové změny hormonů chuti k jídlu v průběhu času budou analyzovány pomocí víceúrovňových modelů upravených o faktory stratifikace.

Analýza primárního výsledku bude opakována pro sekundární cílové parametry; změny klidového energetického výdeje, hmotnosti a tělesného složení, fyzické aktivity a biochemických parametrů oproti výchozímu stavu.

Všechny analýzy výsledných dat budou prováděny na základě kompletního případu, takže do analýzy budou zahrnuti pouze pacienti s úplnými údaji. Analýzy se záměrem léčit a podle protokolu budou provedeny jako analýzy citlivosti s použitím vícenásobné imputace a zahrnující pouze ty, kteří zůstávají na svém léčebném režimu po dobu trvání studie, resp.

Počet účastníků: - Výpočet síly je založen na primárním výsledku změny hormonů chuti k jídlu a standardní odchylce plochy pod křivkou 96,2 pg/ml celkového PYY na základě studie zkoumající vliv odporu a aerobního cvičení. na hlad a cirkulující hladiny celkového PYY u zdravých mužů. Abychom detekovali minimální klinicky významný rozdíl 120 pg/ml v ploše pod křivkou celkového PYY mezi skupinami, budeme potřebovat 15 účastníků v každé ze čtyř ramen s 80% silou a 2-stranným alfa 1,7%. To umožní tři srovnání mezi rameny. Aby bylo možné započítat až 20% vyřazení, bude vyžadováno 19 účastníků v každé větvi; celkem tedy bude přijato 76 účastníků.

Úroveň statistické významnosti: - Statistická významnost bude brána na úrovni p

Pravidelné monitorování bude prováděno podle Mezinárodní konference o harmonizaci správné klinické praxe. Data budou hodnocena z hlediska souladu s protokolem a správnosti ve vztahu ke zdrojovým dokumentům. Po písemných standardních operačních postupech monitorující ověří, že klinické hodnocení je prováděno a data jsou generována, dokumentována a hlášena v souladu s protokolem, správnou klinickou praxí a příslušnými regulačními požadavky.

ŘÍZENÍ STUDY Studie bude provedena v souladu s Rámcem pro řízení výzkumu pro zdravotní a sociální péči, ICH GCP a zákonem o ochraně údajů. Sponzorem odpovědným za kontrolu ujednání o řízení výzkumu bude University of Leicester. Na podporu průběhu studie budou zřízeny Řídící výbor zkušebních verzí (TSC), Výbor pro monitorování bezpečnosti dat (DSMC) a Výbor pro řízení projektu (PMC).