Efeitos do inibidor de SGLT-2 Empagliflozina na regulação do apetite e do peso. (SEESAW)

De uma família de seis cotransportadores de glicose e sódio, dois foram extensivamente estudados para indicações terapêuticas envolvendo a reabsorção de glicose do filtrado glomerular. O cotransportador de glicose e sódio-1 (SGLT-1), encontrado principalmente nos túbulos renais e nos enterócitos que revestem as vilosidades intestinais, transfere a glicose através de um gradiente de concentração, resultando na absorção de glicose do intestino e respondendo por 10% da reabsorção de glicose dos túbulos renais. O cotransportador de glicose e sódio-2 (SGLT-2), encontrado principalmente nos rins, é responsável pela reabsorção de 90% da glicose que é filtrada pelos túbulos renais. Comparado com indivíduos saudáveis, o SGLT-2 é superexpresso e superativado naqueles com diabetes tipo 2.

Os inibidores de SGLT-2 são uma nova classe de medicamentos redutores de glicose para o tratamento do diabetes tipo 2, que reduzem os níveis de glicose plasmática aumentando a excreção urinária de glicose (UGE) em até 60-80g (240-320 quilocalorias) por dia. Os inibidores de SGLT-1 e os inibidores combinados de SGLT-1 e -2 estão atualmente em desenvolvimento.

Vários inibidores de SGLT-2 estão disponíveis comercialmente e licenciados para uso no Reino Unido, incluindo dapagliflozina, canagliflozina e Empagliflozina (Jardiance™). Todos eles reduzem a hemoglobina glicada (HbA1c) efetivamente em comparação com placebo (diferença média vs. placebo -0,66% (intervalo de confiança de 95%, -0,73% a -0,58%). Eles também resultam em perda de peso de aproximadamente 1,8 kg em comparação com placebo e em combinação com outros medicamentos hipoglicemiantes orais. Parte dessa perda de peso pode ser atribuída à perda de fluidos devido à diurese osmótica da UGE. Perde-se peso a partir das reservas subcutâneas e viscerais de tecido adiposo.

Estudos de fase II mostraram que o inibidor de SGLT-2 altamente seletivo e potente Empagliflozina (Jardiance™) resulta em reduções significativas no nível de HbA1c após 12 semanas de terapia em comparação com placebo (HbA1c 0,4-0,6% redução com dose diária de 5-25mg, p

A empagliflozina (Jardiance™) está licenciada no Reino Unido para uso no controle do diabetes tipo 2. Neste estudo, usaremos Empagliflozina (Jardiance™) de acordo com suas indicações e dosagem licenciadas. Os efeitos colaterais conhecidos mais comuns incluem infecções micóticas genitais e do trato urinário, que são mais frequentes em mulheres do que em homens e geralmente de gravidade leve. Desidratação e hipotensão postural podem ocorrer devido à depleção de volume e diminuição modesta da pressão arterial. Aumento da frequência urinária também pode ocorrer. O aumento do risco de hipoglicemia é observado quando a Empagliflozina (Jardiance™) é combinada com sulfonilureias ou insulina.

A perda de peso decorrente do aumento da UGE e da perda líquida de energia com inibidores de SGLT-2 é menor do que o esperado, conforme demonstrado por estudos em pacientes com diabetes tipo 2. A produção endógena de glicose é acentuadamente aumentada com a mudança da utilização do substrato de carboidratos para lipídeos.

Até 90g de glicose são excretados por dia com Empagliflozina (Jardiance™), o que equivale a 360 quilos de calorias por dia perdidas pela glicosúria. Um estudo de 90 semanas com pacientes com diabetes tipo 2 tratados com Empagliflozina (Jardiance™) 25 mg por dia mostrou que a perda de peso média foi de 3,2 ± 4,2 kg representando um déficit calórico de 51 quilos de calorias/dia (intervalo interquartil 112). Isso foi 29%±41% da perda esperada de 11,3±3,1kg previsto pela glicosúria de 206 quilos de calorias por dia usando um modelo matemático validado (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). Um aumento na ingestão calórica diária de 269 quilocalorias/dia [intervalo interquartil 258] e o gasto energético diário parecem ser as respostas adaptativas devido à terapia com Empagliflozina (Jardiance™) e a combinação de inibidores de SGLT-2 e restrição calórica tem sido recomendada pelos autores deste estudo.

A estimulação do apetite, resultando em aumento da ingestão de energia, pode ser o mecanismo subjacente para esse déficit de perda de peso. Além disso, a resposta ao glucagon é aumentada pela inibição do SGLT-2 usando Empagliflozina (Jardiance™) e dapagliflozina.

Os hormônios do apetite, como o peptídeo Y-Y (PYY) e a grelina, são importantes no controle do apetite e na regulação do peso. Eles são secretados pelas células L intestinais que são encontradas no intestino delgado distal. A grelina, que estimula a fome, demonstrou aumentar com a perda de peso e dietas de restrição de energia. O peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é outro hormônio envolvido na regulação do apetite e da saciedade, juntamente com outros efeitos homeostáticos da glicose.

Não há estudos que tenham investigado o impacto dos inibidores de SGLT-2 nos hormônios do apetite e efeito na composição corporal. É essencial entender esses mecanismos para maximizar a perda de peso alcançável com esses agentes. Eles podem precisar ser combinados com medidas dietéticas apropriadas, como dietas de restrição de energia e terapias hipoglicemiantes para redução de peso ou neutro para o benefício clínico ideal. O objetivo do nosso estudo é explorar a relação entre os hormônios do apetite e a Empagliflozina (Jardiance™), a fim de entender os mecanismos subjacentes para a perda de peso observada, que não corresponde ao previsto para esses agentes.

Objetivo primário:

O objetivo deste estudo é investigar a causa da discrepância na perda de peso prevista e observada com Empagliflozina (Jardiance™) medindo a regulação do apetite.

Objetivos Secundários:

Determinar os efeitos da Empagliflozina (Jardiance™) no gasto energético em repouso e na alteração do peso corporal total e da composição corporal.

Pontos Finais do Estudo:

O endpoint primário é o efeito nos hormônios do apetite (especificamente PYY total) com Empagliflozina (Jardiance™) após tratamento por 24 semanas.

Os endpoints secundários, que são exploratórios, afetam:

(i) Hormônios do apetite grelina e GLP-1 e percepção do apetite (ii) Peso corporal total e alteração na composição corporal (gordura e massa isenta de gordura) (iii) Gasto energético em repouso (iv) Atividade física (v) Alterações no sangue e na urina parâmetros bioquímicos.

Este estudo é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido durante 24 semanas em participantes do sexo masculino e feminino na pós-menopausa com diabetes tipo 2 no controle do estilo de vida ou dose estável de metformina apenas para comparar os efeitos da Empagliflozina (Jardiance ™) na regulação do apetite e peso comparado com placebo e dieta de restrição calórica.

Os participantes serão randomizados para um dos quatro braços no início do estudo:- (i) Empagliflozina (Jardiance™) 25 mg uma vez ao dia (ii) Empagliflozina (Jardiance™) 25 mg uma vez ao dia e dieta com restrição calórica (iii) Placebo (iv) Placebo e restrição calórica dieta Os participantes serão estratificados por idade e IMC. CONDUTA DO ESTUDO Retirada do participante:- Cada participante tem o direito de se retirar do estudo a qualquer momento, sem a necessidade de apresentar um motivo. O investigador pode interromper um participante do estudo a qualquer momento, se considerar necessário. O motivo da desistência será registrado no CRF e no prontuário. Se o participante for retirado devido a um evento adverso, o investigador providenciará visitas de acompanhamento ou telefonemas até que o evento adverso seja resolvido ou estabilizado. A duração dos acompanhamentos de segurança será de pelo menos cinco meias-vidas da medicação do estudo. A meia-vida da Empagliflozina (Jardiance™) é de 12,4 horas, portanto, a duração dos acompanhamentos de segurança será arredondada para pelo menos 72 horas (ou 3 dias). O participante será retirado do estudo caso perca a capacidade e os dados coletados até aquele momento serão utilizados para análise. Como a análise será baseada na intenção de tratar, haverá análise de todos os dados dos participantes que receberam a medicação do estudo (por exemplo, maioria das análises de segurança) e os dados serão admitidos no banco de dados mesmo depois que o participante se retirar do estudo.

Dados de origem:- Os documentos de origem são documentos, dados e registros originais dos quais os dados do CRF dos participantes serão obtidos. Isso inclui, entre outros, registros hospitalares (dos quais o histórico médico e a medicação anterior e concomitante serão resumidos no CRF), prontuários clínicos e de consultório, registros laboratoriais e farmacêuticos, diários, microfichas, radiografias e correspondência. Em todos os documentos específicos do estudo, além do consentimento assinado, o participante será referido apenas pelo número/código do participante do estudo, e não pelo nome.

Gestão de Medicamentos:- O produto licenciado Empagliflozin (Jardiance™) será manuseado de acordo com os protocolos internos da farmácia dos Hospitais da Universidade de Leicester.

Conformidade com o tratamento do estudo:- Os participantes serão instruídos a devolver todos os medicamentos não utilizados ou parcialmente usados ​​e embalagens de medicamentos usados ​​em cada visita. O Investigador pode retirar os participantes se considerarem que a adesão à dose é insatisfatória.

Medicação concomitante: - Ao longo do estudo, os investigadores poderão prescrever quaisquer medicamentos ou tratamentos concomitantes considerados necessários para fornecer cuidados de suporte adequados, exceto aqueles listados nos critérios de exclusão. Se estes forem necessários, o participante será retirado. Qualquer medicamento, exceto o medicamento do estudo tomado durante o estudo, será registrado no CRF. Os medicamentos contra-indicados durante o estudo incluirão quaisquer outras terapias redutoras de glicose além da metformina. A terapia com diuréticos de alça também será contraindicada. Como o medicamento do estudo Empagliflozina (Jardiance™), placebo e metformina não causam hipoglicemia, não se espera que os participantes realizem o monitoramento doméstico da glicemia durante o estudo.

RELATÓRIOS DE SEGURANÇA Eventos/reações adversos graves esperados (SAE): - Os eventos adversos mais comuns observados com Empagliflozina (Jardiance™) são infecções do trato urinário e fungos micóticos (p. balanite) e depleção de volume levando à desidratação, hipotensão postural e tontura. Se esses eventos levarem à hospitalização do participante, eles exigirão comunicação imediata à equipe do estudo. Caso contrário, eles serão tratados como um EA e precisam ser relatados à equipe do estudo em até 2 dias úteis.

As anormalidades da função renal e hepática também serão monitoradas de perto como parte das visitas usuais do estudo e qualquer deterioração clínica significativa na função renal e/ou hepática será relatada como um SAE. Uma deterioração grave da função renal a ser classificada como SAE será uma redução da eGFR para menos de 30ml/min/1,73m2. Uma deterioração grave da função hepática será classificada como SAE se a ALT (Alanina aminotransferase) ou AST (Aspartato aminotransferase) for 3 x superior ao limite superior do normal.

A cetoacidose e a cetoacidose diabética (CAD) foram recentemente relatadas como um possível EAG grave que ocorre com o uso do inibidor de SGLT-2 pela US Food and Drugs Administration. Os participantes serão monitorados de perto para o desenvolvimento deste SAE e serão aconselhados a procurar atendimento médico imediatamente se apresentarem sintomas como dificuldade respiratória, náusea, vômito, dor abdominal, confusão, fadiga ou sonolência incomum, anorexia, sede excessiva, desidratação, baixa ingestão de alimentos, perda de peso, infecção, mau controle do diabetes e/ou aumento apenas moderado dos níveis de glicose.

Em pacientes com suspeita ou diagnóstico de CAD, o tratamento com inibidores de SGLT-2 será descontinuado imediatamente. Reiniciar o tratamento com inibidores de SGLT-2 em pacientes com CAD anterior durante o tratamento com inibidores de SGLT-2 não é recomendado, a menos que outro fator precipitante claro seja identificado e resolvido. O tratamento também será interrompido em pacientes hospitalizados para grandes procedimentos cirúrgicos ou doenças médicas agudas. Em ambos os casos, o tratamento com inibidores de SGLT-2 pode ser reiniciado assim que a condição do paciente estiver estabilizada e somente após a realização das avaliações de segurança necessárias. A decisão de parar ou interromper e subsequentemente reiniciar o tratamento do estudo Empagliflozina (Jardiance™) será documentada nas anotações médicas do participante. Quaisquer decisões sobre a retirada dos participantes do estudo serão tomadas pelo clínico do estudo e pelo investigador principal.

Suspeita de reações adversas graves inesperadas (SUSAR) Uma reação adversa grave cuja natureza ou gravidade não seja consistente com o Resumo das Características do Medicamento da Empagliflozina (Jardiance™) será notificada como SUSAR.

Eventos Adversos de Interesses Especiais (AESI) Eventos Adversos de Interesses Especiais (AESI)

• Função renal diminuída: o valor da creatinina mostra um aumento ≥ 2 vezes desde a linha de base e está acima do LSN

• Lesão hepática definida pelas seguintes alterações dos parâmetros hepáticos após randomização na visita 1:-

  • Elevação de AST e/ou ALT≥3 vezes LSN combinada com uma elevação de bilirrubina total≥2 vezes LSN medida na mesma amostra de coleta de sangue
  • Elevação isolada de AST e/ou ALT≥5 vezes LSN, independentemente de qualquer elevação de bilirrubina
• Cetoacidose diabética (CAD) o A CAD é definida pelos critérios diagnósticos na tabela abaixo e conforme definido pela American Diabetes Association (ADA).

Os investigadores devem observar que nem todos os critérios da Tabela 2 (abaixo) precisam ser aplicados para o diagnóstico de CAD, e o julgamento clínico também deve ser levado em consideração. Devido ao seu mecanismo de ação, a Empagliflozina (Jardiance™) pode potencialmente modificar a apresentação clínica da CAD, que pode ocorrer em níveis mais baixos de glicose plasmática.

Se ocorrerem quaisquer AESIs, eles serão relatados ao Patrocinador e à Boehringer Ingelheim usando o mesmo procedimento de notificação de Eventos Adversos Graves (SAEs).

Procedimentos de notificação de eventos adversos graves:- Todos os SAEs serão relatados internamente ao Patrocinador dentro de um dia útil (24 horas) após a descoberta ou notificação do evento. O SAE será relatado usando formulários apropriados e o relatório imediato será feito por escrito e deverá ser seguido de um relatório escrito detalhado do evento. Informações adicionais podem ser fornecidas se solicitadas ao Patrocinador e ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) principal (por exemplo, em caso de morte). O Investigador Principal ou outro médico delegado é responsável pela revisão e assinatura do SAE, ou na sua ausência, outro membro da equipe (a fim de evitar atrasos).

O Patrocinador realizará uma verificação inicial das informações e garantirá que elas sejam revisadas na próxima reunião de gerenciamento de P&D. Todas as informações SAE devem ser registradas em um formulário SAE e enviadas ao Patrocinador. Informações adicionais recebidas para um caso (acompanhamento ou correções ao caso original) precisam ser detalhadas em um novo formulário SAE e enviadas ao Patrocinador.

O Patrocinador reportará todos os SUSARs ao MHRA e ao REC em questão. SUSARs fatais ou com risco de vida devem ser relatados dentro de 7 dias e todos os outros SUSARs dentro de 15 dias. O Investigador Chefe informará todos os investigadores envolvidos sobre informações relevantes sobre SUSARs que possam afetar adversamente a segurança dos participantes. O Patrocinador usará o Resumo das Características do Produto (SmPC) como a Informação de Segurança de Referência (RSI) ao determinar a probabilidade de quaisquer ocorrências médicas indesejáveis ​​e, portanto, o relatório SAE/SUSAR.

Além do relatório expresso acima, o Investigador Chefe enviará uma vez por ano durante o estudo clínico ou mediante solicitação, um Relatório de Atualização de Segurança do Desenvolvimento (DSUR) ao MHRA e REC. O PI informará todos os investigadores envolvidos sobre informações relevantes sobre SUSARs que possam afetar adversamente a segurança dos participantes.

ESTATÍSTICAS Descrição dos métodos estatísticos: - Os participantes recrutados para o estudo serão comparados dentro e por grupo de tratamento. Para o último, cada braço de tratamento ativo, seja medicação, medicação e dieta com restrição energética ou placebo e dieta com restrição energética, será comparado com o braço apenas com placebo. As variáveis ​​de linha de base serão apresentadas por braço usando N (%) para variáveis ​​categóricas e média (desvio padrão) ou mediana (faixa interquartil) conforme apropriado, para variáveis ​​contínuas.

O resultado primário é a mudança nos hormônios do apetite desde o início até a semana 24 dentro e entre os grupos de tratamento. Os valores de AUC para medições de hormônio do apetite na linha de base e 24 semanas serão calculados usando a regra trapezoidal. Testes t pareados ou testes não paramétricos equivalentes serão usados ​​para analisar a mudança nos hormônios do apetite em grupos de tratamento individuais. A análise de variância unidirecional será usada para calcular as alterações médias na AUC desde a linha de base até 24 semanas por grupo de tratamento. Os efeitos do tratamento ajustado serão calculados por meio de análise de regressão linear ou métodos apropriados de forma semelhante, para comparar cada tratamento com o placebo. Os modelos incluirão uma variável de tratamento categórica e serão ajustados para fatores de estratificação; idade e IMC, bem como o valor basal da AUC. Alterações nos hormônios do apetite desde o início até as semanas 2, 6 e 12 também serão analisadas usando os mesmos métodos; no entanto, representará apenas análises geradoras de hipóteses. Da mesma forma, as mudanças gerais nos hormônios do apetite ao longo do tempo serão analisadas usando modelos multiníveis, ajustados para fatores de estratificação.

A análise do desfecho primário será repetida para os desfechos secundários; alterações no gasto energético em repouso, peso e composição corporal, atividade física e parâmetros bioquímicos desde o início.

Todas as análises de dados de resultados serão realizadas com base no caso completo, portanto, apenas os pacientes com dados completos serão incluídos na análise. As análises de intenção de tratar e por protocolo serão realizadas como análises de sensibilidade, usando imputação múltipla e incluindo apenas aqueles que permanecem em seu regime de tratamento durante o estudo, respectivamente.

O número de participantes: - O cálculo do poder é baseado no resultado primário da mudança nos hormônios do apetite e um desvio padrão da área sob a curva de 96,2 pg/ml do PYY total com base em um estudo que analisa a influência da resistência e do exercício aeróbico sobre a fome e os níveis circulantes de PYY total em homens saudáveis. Para detectar uma diferença mínima clinicamente significativa de 120pg/ml na área sob a curva de PYY total entre os grupos, serão necessários 15 participantes em cada um dos quatro braços com poder de 80% e alfa bilateral de 1,7%. Isso permitirá três comparações entre os braços. Para contabilizar até 20% de abandono, serão necessários 19 participantes em cada braço; portanto, 76 participantes serão recrutados no total.

O nível de significância estatística: - A significância estatística será tomada no nível de p

O monitoramento regular será realizado de acordo com a Conferência Internacional sobre Harmonização de Boas Práticas Clínicas. Os dados serão avaliados quanto à conformidade com o protocolo e precisão em relação aos documentos de origem. Seguindo os procedimentos operacionais padrão escritos, os monitores verificarão se o ensaio clínico é conduzido e os dados são gerados, documentados e relatados em conformidade com o protocolo, Boas Práticas Clínicas e os requisitos regulatórios aplicáveis.

GOVERNANÇA DO ESTUDO O estudo será conduzido de acordo com a Estrutura de Governança de Pesquisa para Saúde e Assistência Social, ICH GCP e a Lei de Proteção de Dados. O patrocinador responsável por verificar os arranjos de governança de pesquisa será a Universidade de Leicester. Um Comitê Diretivo de Testes (TSC), Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMC) e Comitê de Gerenciamento de Projetos (PMC) serão criados para apoiar a execução do estudo.