SGLT-2 억제제 Empagliflozin이 식욕 및 체중 조절에 미치는 영향. (SEESAW)

6개의 글루코스 나트륨 공동수송체 패밀리 중 2개는 사구체 여과액으로부터의 글루코스 재흡수와 관련된 치료 적응증에 대해 광범위하게 연구되었습니다. SGLT-1(Sodium glucose co-transporter-1)은 신세뇨관과 장내 융모 내벽의 장세포 모두에서 주로 발견되며 농도 구배를 가로질러 포도당을 전달하여 장에서 포도당 흡수를 일으키고 포도당 재흡수의 10%를 차지합니다. 신장 세뇨관에서. SGLT-2(Sodium glucose co-transporter-2)는 주로 신장에서 발견되며 신세뇨관에서 여과된 포도당의 90%를 재흡수하는 역할을 합니다. 건강한 개인과 비교하여 SGLT-2는 제2형 당뇨병 환자에서 과발현되고 과활성화됩니다.

SGLT-2 억제제는 요중 포도당 배출(UGE)을 하루 최대 60-80g(240-320킬로 칼로리)까지 증가시켜 혈장 포도당 수준을 감소시키는 제2형 당뇨병 관리를 위한 새로운 종류의 포도당 저하 약물입니다. SGLT-1 억제제와 SGLT-1 및 -2 복합 억제제가 현재 개발 중이다.

dapagliflozin, canagliflozin 및 Empagliflozin(Jardiance™)을 포함하여 여러 SGLT-2 억제제가 영국에서 시판되고 사용 허가를 받았습니다. 그들은 모두 위약에 비해 효과적으로 당화혈색소(HbA1c)를 낮췄습니다(평균 차이 대 위약 -0.66%(95% 신뢰 구간, -0.73% ~ -0.58%). 또한 위약 및 다른 경구 혈당강하제와 병용했을 때와 비교하여 약 1.8kg의 체중 감소를 가져왔습니다. 이러한 체중 감소 중 일부는 UGE의 삼투성 이뇨로 인한 체액 손실 때문일 수 있습니다. 지방 조직의 피하 및 내장 저장소 모두에서 체중이 감소합니다.

2상 연구에서 매우 선택적이고 강력한 SGLT-2 억제제 Empagliflozin(Jardiance™)이 위약(HbA1c 0.4-0.6% 5-25mg 일일 복용량 감소, p

Empagliflozin(Jardiance™)은 영국에서 제2형 당뇨병 관리에 사용하도록 허가되었습니다. 이 연구에서는 허가된 적응증과 용량에 따라 Empagliflozin(Jardiance™)을 사용할 것입니다. 가장 흔한 알려진 부작용으로는 요로 및 생식기 진균 감염이 있으며 이는 남성보다 여성에서 더 흔하고 일반적으로 중증도가 경미합니다. 탈수 및 체위성 저혈압은 체액 고갈 및 약간의 혈압 강하로 인해 발생할 수 있습니다. 배뇨 빈도 증가도 발생할 수 있습니다. Empagliflozin(Jardiance™)을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용할 때 저혈당 위험 증가가 관찰됩니다.

증가된 UGE로 인한 체중 감소와 SGLT-2 억제제로 인한 순 에너지 손실은 제2형 당뇨병 환자에 대한 연구에서 나타난 바와 같이 예상보다 적습니다. 내인성 포도당 생산은 기질 이용이 탄수화물에서 지질로 이동함에 따라 현저하게 증가합니다.

Empagliflozin(Jardiance™)을 사용하면 매일 최대 90g의 포도당이 배설되며 이는 당뇨병으로 인해 하루에 360킬로 칼로리가 손실되는 것과 같습니다. Empagliflozin(Jardiance™) 25mg을 매일 2형 당뇨병 환자에게 투여한 90주 연구에서 평균 체중 감소는 3.2±4.2kg인 것으로 나타났습니다. 51킬로 칼로리/일의 칼로리 부족을 나타냅니다(사분위수 범위 112). 예상감량 11.3±3.1kg의 29%±41%였다. 검증된 수학적 모델(http://bwsimulator.niddk.nih.gov)을 사용하여 일일 206킬로칼로리의 당뇨병에 의해 예측됩니다. Empagliflozin(Jardiance™) 요법으로 인해 일일 칼로리 섭취량 269킬로칼로리/일[사분위수 범위 258] 증가 및 일일 에너지 소비량 증가는 적응 반응인 것으로 보이며 SGLT-2 억제제와 칼로리 제한의 병용이 권장되었습니다. 이 연구의 저자에 의해.

에너지 섭취를 증가시키는 식욕 자극은 이러한 체중 감소 적자의 기본 메커니즘일 수 있습니다. 또한, Empagliflozin(Jardiance™) 및 dapagliflozin을 사용한 SGLT-2 억제에 의해 글루카곤 반응이 증가된다.

펩티드 Y-Y(PYY) 및 그렐린과 같은 식욕 호르몬은 식욕 조절 및 체중 조절에 중요합니다. 이들은 원위 소장에서 발견되는 장 L 세포에서 분비됩니다. 배고픔을 자극하는 그렐린은 체중 감량과 에너지 제한 다이어트로 증가하는 것으로 나타났습니다. 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1)은 다른 포도당 항상성 효과와 함께 식욕 및 포만감 조절에 관여하는 또 다른 호르몬입니다.

SGLT-2 억제제가 식욕 호르몬에 미치는 영향과 체성분에 미치는 영향을 조사한 연구는 없습니다. 이러한 약제로 얻을 수 있는 체중 감량을 최대화하기 위해서는 이러한 메커니즘을 이해하는 것이 필수적입니다. 최적의 임상적 이점을 위해 에너지 제한 다이어트 및 체중 감소 또는 체중 중립 저혈당 요법과 같은 적절한 식이 요법과 결합해야 할 수 있습니다. 우리 연구의 목적은 식욕 호르몬과 Empagliflozin(Jardiance™) 사이의 관계를 탐구하여 이들 제제에 대해 예측된 것과 동일하지 않은 관찰된 체중 감소의 기본 메커니즘을 이해하는 것입니다.

주요 목표:

이 연구의 목적은 식욕 조절을 측정하여 Empagliflozin(Jardiance™)의 예상 및 관찰된 체중 감소의 불일치 원인을 조사하는 것입니다.

보조 목표:

엠파글리플로진(Jardiance™)이 안정 시 에너지 소비와 총 체중 및 체성분 변화에 미치는 영향을 확인합니다.

연구 종점:

1차 종점은 24주 동안 치료 후 Empagliflozin(Jardiance™)을 사용한 식욕 호르몬(특히 총 PYY)에 대한 효과입니다.

탐색적인 보조 종료점은 다음에 영향을 미칩니다.

(i) 식욕 호르몬 그렐린 및 GLP-1 및 식욕 지각 (ii) 총 체중 및 체성분 변화(제지방 및 제지방량) (iii) 휴식 에너지 ​​소비 (iv) 신체 활동 (v) 혈액 및 소변의 변화 생화학적 매개변수.

이 연구는 식욕과 체중 조절에 대한 Empagliflozin(Jardiance™)의 효과를 비교하기 위해 제2형 당뇨병이 있는 남성 및 폐경 후 여성 참가자를 대상으로 24주 동안 생활 습관 조절 또는 안정적인 메트포르민 용량만 투여한 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험입니다. 위약 및 에너지 제한 다이어트와 비교.

참가자는 베이스라인에서 다음 4개 군 중 하나로 무작위 배정됩니다:- (i) 엠파글리플로진(Jardiance™) 25mg 1일 1회 (ii) 엠파글리플로진(Jardiance™) 25mg 1일 1회 및 에너지 제한 식이요법 (iii) 위약 (iv) 위약 및 에너지 제한 다이어트 참가자는 연령과 BMI에 따라 계층화됩니다. 연구 수행 참가자 철회:- 각 참가자는 이유를 제시할 필요 없이 언제든지 연구를 철회할 권리가 있습니다. 연구자는 필요하다고 생각되는 경우 언제든지 연구 참여자를 중단할 수 있습니다. 철회 사유는 CRF 및 의료 기록에 기록됩니다. 부작용으로 인해 참가자가 철회된 경우 조사관은 부작용이 해결되거나 안정화될 때까지 후속 방문 또는 전화 통화를 주선합니다. 안전성 추적 기간은 연구 약물의 최소 5회 반감기일 것입니다. 엠파글리플로진(Jardiance™)의 반감기는 12.4시간이므로 안전성 추적 기간은 최소 72시간(또는 3일)으로 반올림됩니다. 참가자가 능력을 상실한 경우 연구에서 제외되며 해당 시점까지 수집된 데이터는 분석에 사용됩니다. 분석은 치료 의도를 기반으로 하므로 연구 약물을 받는 참가자의 모든 데이터(예: 대부분의 안전성 분석) 및 데이터는 참가자가 연구에서 탈퇴한 후에도 데이터베이스에 허용됩니다.

소스 데이터:- 소스 문서는 참가자의 CRF 데이터를 얻을 수 있는 원본 문서, 데이터 및 기록입니다. 여기에는 병원 기록(의료 기록 및 이전 및 동시 투약이 CRF로 요약됨), 임상 및 사무실 차트, 검사실 및 약국 기록, 일기, 마이크로피시, 방사선 사진 및 서신이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다. 서명된 동의서 이외의 모든 연구 관련 문서에서 참가자는 이름이 아닌 연구 참가자 번호/코드로만 언급됩니다.

약물 관리:- 라이선스 제품 Empagliflozin(Jardiance™)은 University Hospitals of Leicester 약국 내부 프로토콜에 따라 처리됩니다.

연구 치료 준수:- 참가자는 방문할 때마다 모든 미사용 또는 일부 사용된 약물 및 사용한 약물의 포장을 반환하도록 지시를 받습니다. 조사자는 참가자가 용량 준수가 만족스럽지 않다고 생각하는 경우 참가자를 철회할 수 있습니다.

병용 약물:- 연구 전반에 걸쳐 조사자는 제외 기준에 나열된 것을 제외하고 적절한 지지 치료를 제공하는 데 필요하다고 간주되는 병용 약물 또는 치료를 처방할 수 있습니다. 필요한 경우 참가자가 철회됩니다. 연구 중에 복용한 연구 약물 이외의 모든 약물은 CRF에 기록됩니다. 연구 중 금기 약물에는 메트포르민 이외의 다른 혈당 강하 요법이 포함됩니다. 루프 이뇨 요법도 금기입니다. 연구 약물 Empagliflozin(Jardiance™), 위약 및 메트포르민은 저혈당증을 유발하지 않으므로 참가자는 연구 중에 가정 혈당 모니터링을 수행하지 않아도 됩니다.

안전성 보고 예상되는 심각한 부작용/반응(SAE):- Empagliflozin(Jardiance™)에서 관찰되는 가장 흔한 부작용은 요로 및 진균 감염(예: 귀두염) 및 탈수, 체위성 저혈압 및 현기증으로 이어지는 체적 고갈. 이러한 사건이 참가자의 입원으로 이어지는 경우 연구 팀에 즉시 보고해야 합니다. 그렇지 않으면 AE로 취급되며 근무일 기준 2일 이내에 연구 팀에 보고해야 합니다.

신장 및 간 기능의 이상도 일반적인 연구 방문의 일부로 면밀히 모니터링될 것이며 신장 및/또는 간 기능의 유의한 임상적 악화는 SAE로 보고될 것입니다. SAE로 분류되는 심각한 신장 기능 악화는 eGFR이 30ml/min/1.73m2 미만으로 감소하는 것입니다. 간 기능의 심각한 악화는 ALT(Alanine aminotransferase) 또는 AST(Aspartate aminotransferase)가 정상 상한보다 3배 더 큰 경우 SAE로 분류됩니다.

케톤산증 및 당뇨병성 케톤산증(DKA)은 최근 미국 식품의약국(FDA)에서 SGLT-2 억제제 사용 시 발생할 수 있는 심각한 SAE로 보고되었습니다. 참가자는 이 SAE의 발달에 대해 면밀히 모니터링되며 호흡 곤란, 메스꺼움, 구토, 복통, 혼란, 비정상적인 피로 또는 졸음, 식욕 부진, 과도한 갈증, 탈수, 낮은 음식 섭취, 체중 감소, 감염, 당뇨병 관리 불량 및/또는 약간의 포도당 수치 증가.

DKA가 의심되거나 진단된 환자의 경우 SGLT-2 억제제 치료를 즉시 중단합니다. 이전 DKA 환자에서 SGLT-2 억제제 치료를 받는 동안 SGLT-2 억제제 치료를 다시 시작하는 것은 다른 명확한 촉진 요인이 확인되고 해결되지 않는 한 권장되지 않습니다. 대수술이나 급성 의학적 질병으로 입원한 환자의 경우에도 치료가 중단됩니다. 두 경우 모두 환자의 상태가 안정되고 필요한 안전성 평가가 수행된 후에만 SGLT-2 억제제 치료를 다시 시작할 수 있습니다. 연구 치료제 Empagliflozin(Jardiance™)을 중단하거나 중단한 후 재개하기로 한 결정은 참가자의 의료 기록에 기록됩니다. 연구 참가자의 철회에 관한 모든 결정은 연구 임상의 및 주임 연구원이 내릴 것입니다.

의심되는 예상치 못한 중대한 이상반응(SUSAR) 심각한 이상반응의 성격 또는 중증도가 엠파글리플로진(Jardiance™)의 제품 특성 요약과 일치하지 않는 경우 SUSAR로 보고됩니다.

특별한 이해관계의 부작용(AESI) 특별한 이해관계의 부작용(AESI)

• 신장 기능 감소: 크레아티닌 값은 기준선에서 ≥ 2배 증가를 나타내고 ULN 이상입니다.

• 방문 1에서 무작위화 후 간 매개변수의 다음 변경으로 정의되는 간 손상:-

  • 동일한 채혈 샘플에서 측정된 총 빌리루빈≥2배 ULN의 상승과 조합된 AST 및/또는 ALT≥3배 ULN 상승
  • 빌리루빈 상승과 상관없이 AST 및/또는 ALT≥5배 ULN의 단독 상승
• 당뇨병성 케톤산증(DKA) o DKA는 아래 표의 진단 기준에 따라 정의되며 미국 당뇨병 협회(ADA)에서 정의합니다.

연구자는 아래 표 2의 모든 기준을 DKA 진단에 적용할 필요는 없으며 임상적 판단도 고려해야 한다는 점에 유의해야 합니다. 작용 기전으로 인해 Empagliflozin(Jardiance™)은 낮은 혈장 포도당 수준에서 발생할 수 있는 DKA의 임상적 증상을 잠재적으로 수정할 수 있습니다.

AESI가 발생하면 심각한 부작용(SAE) 보고와 동일한 절차를 사용하여 후원사와 Boehringer Ingelheim에 보고됩니다.

심각한 이상 반응에 대한 보고 절차:- 모든 SAE는 사건 발견 또는 통지 후 근무일 기준 1일(24시간) 이내에 후원자에게 내부적으로 보고됩니다. SAE는 적절한 양식을 사용하여 보고되며 즉각적인 보고는 서면으로 작성되며 이벤트에 대한 상세한 서면 보고서가 이어집니다. 추가 정보는 후원사 및 주요 연구 윤리 위원회(REC)에 요청하는 경우(예: 사망 시) 제공될 수 있습니다. 수석 조사자 또는 다른 위임된 의사는 SAE의 검토 및 승인을 담당하거나, 부재 시 팀의 다른 구성원(지연을 방지하기 위해)을 담당합니다.

스폰서는 정보의 초기 확인을 수행하고 다음 R&D 관리 회의에서 검토되도록 합니다. 모든 SAE 정보는 SAE 양식에 기록하여 스폰서에게 보내야 합니다. 사례에 대해 받은 추가 정보(원래 사례에 대한 후속 조치 또는 수정 사항)는 새로운 SAE 양식에 자세히 설명되어 후원자에게 보내야 합니다.

후원자는 모든 SUSAR를 관련 MHRA 및 REC에 보고합니다. 치명적이거나 생명을 위협하는 SUSAR는 7일 이내에, 다른 모든 SUSAR는 15일 이내에 보고해야 합니다. 수석 조사관은 참가자의 안전에 악영향을 미칠 수 있는 SUSAR에 대한 관련 정보를 모든 조사관에게 알립니다. 의뢰자는 뜻밖의 의학적 발생 및 이에 따른 SAE/SUSAR 보고의 예상 여부를 결정할 때 제품 특성 요약(SmPC)을 참조 안전성 정보(RSI)로 사용합니다.

위의 신속한 보고 외에도 수석 조사관은 임상 연구 기간 동안 또는 요청 시 개발 안전성 업데이트 보고서(DSUR)를 MHRA 및 REC에 1년에 한 번 제출합니다. PI는 참가자의 안전에 악영향을 미칠 수 있는 SUSAR에 대한 관련 정보를 모든 조사관에게 알릴 것입니다.

통계 통계적 방법의 설명: - 연구에 모집된 참가자는 치료 그룹 내에서 그리고 치료 그룹별로 비교됩니다. 후자의 경우 약물, 약물 및 에너지 제한 다이어트 또는 위약 및 에너지 제한 다이어트 여부에 관계없이 각 활성 치료 팔을 위약 전용 팔과 비교할 것입니다. 기준선 변수는 범주형 변수에 대해 N(%)을 사용하고 연속 변수에 대해 적절하게 평균(표준 편차) 또는 중앙값(사분위수 범위)을 사용하여 팔로 표시됩니다.

1차 결과는 기준선에서 24주까지 치료군 내 및 치료군 간 식욕 호르몬의 변화입니다. 기준선 및 24주에서 식욕 호르몬 측정을 위한 AUC 값은 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산됩니다. 짝을 이룬 t-테스트 또는 동등한 비모수 테스트를 사용하여 개별 치료 그룹 내에서 식욕 호르몬의 변화를 분석합니다. 기준선에서 24주까지 치료 그룹에 의한 AUC의 평균 변화를 계산하기 위해 편도 분석이 사용될 것입니다. 각 치료를 위약과 비교하기 위해 선형 회귀 분석 또는 유사한 적절한 방법을 통해 조정된 치료 효과를 계산합니다. 모델에는 범주별 처리 변수가 포함되며 계층화 요인에 대해 조정됩니다. 연령 및 BMI 및 기준선 AUC 값. 기준선에서 2주, 6주 및 12주까지 식욕 호르몬의 변화도 동일한 방법을 사용하여 분석됩니다. 그러나 가설 생성 분석만 나타냅니다. 유사하게, 시간 경과에 따른 식욕 호르몬의 전반적인 변화는 층화 요인에 대해 조정된 다단계 모델을 사용하여 분석될 것입니다.

1차 결과에 대한 분석은 2차 종료점에 대해 반복됩니다. 휴식 에너지 ​​소비, 체중 및 체성분, 신체 활동 및 기준선에서 생화학적 매개변수의 변화.

결과 데이터의 모든 분석은 완전한 사례 기반으로 수행되므로 완전한 데이터가 있는 환자만 분석에 포함됩니다. 치료 의향 및 프로토콜별 분석은 다중 대체를 사용하고 각각 연구 기간 동안 치료 요법을 유지하는 사람들만을 포함하여 민감도 분석으로 수행됩니다.

참가자 수:- 전력 계산은 식욕 호르몬 변화의 주요 결과와 저항 및 유산소 운동의 영향을 조사한 연구를 기반으로 총 PYY의 96.2pg/ml 곡선 아래 영역의 표준 편차를 기반으로 합니다. 건강한 남성의 기아 및 총 PYY 순환 수준. 그룹 간 총 PYY 곡선 아래 면적에서 최소 120pg/ml의 임상적으로 유의미한 차이를 감지하기 위해 80% 검정력 및 1.7%의 양면 알파로 4개 부문 각각에 15명의 참가자가 필요합니다. 이렇게 하면 팔 사이에 세 가지 비교가 가능합니다. 최대 20%의 탈락을 설명하기 위해 각 부문에 19명의 참가자가 필요합니다. 따라서 총 76명의 참가자를 모집합니다.

통계적 유의성 수준:- 통계적 유의성은 p 수준에서 취해질 것입니다.

International Conference on Harmonization Good Clinical Practice에 따라 정기적인 모니터링을 수행합니다. 데이터는 원본 문서와 관련하여 프로토콜 및 정확성을 준수하는지 평가됩니다. 서면 표준 운영 절차에 따라 모니터는 프로토콜, Good Clinical Practice 및 해당 규제 요구 사항에 따라 임상 시험이 수행되고 데이터가 생성, 문서화 및 보고되는지 확인합니다.

연구 거버넌스 연구는 보건 및 사회 복지를 위한 연구 거버넌스 프레임워크, ICH GCP 및 데이터 보호법에 따라 수행됩니다. 연구 거버넌스 준비를 확인하는 스폰서는 University of Leicester가 될 것입니다. 임상시험운영위원회(TSC), 데이터안전모니터링위원회(DSMC), 프로젝트관리위원회(PMC)가 구성돼 연구 진행을 지원할 예정이다.