SGLT-2-hemmer Empagliflozin Effekter på appetitt og vektregulering. (SEESAW)

Av en familie på seks natriumglukose-kotransportører har to blitt grundig studert for terapeutiske indikasjoner som involverer reabsorpsjon av glukose fra det glomerulære filtratet. Sodium glucose co-transporter-1 (SGLT-1), som hovedsakelig finnes i både nyretubuli og enterocytter langs tarmvilli, overfører glukose over en konsentrasjonsgradient som resulterer i glukoseabsorpsjon fra tarmen og står for 10 % av glukosereabsorpsjonen fra nyretubuli. Sodium glucose co-transporter-2 (SGLT-2), som for det meste finnes i nyrene, er ansvarlig for å reabsorbere 90 % av glukosen som filtreres av nyretubuli. Sammenlignet med friske individer er SGLT-2 overuttrykt og overaktivert hos de med type 2 diabetes.

SGLT-2-hemmere er en ny klasse av glukosesenkende legemidler for behandling av type 2-diabetes som reduserer plasmaglukosenivået ved å øke glukoseutskillelsen i urinen (UGE) med opptil 60-80g (240-320 kilokalorier) per dag. SGLT-1-hemmere og kombinerte SGLT-1- og -2-hemmere er for tiden under utvikling.

Flere SGLT-2-hemmere er kommersielt tilgjengelige og lisensiert for bruk i Storbritannia, inkludert dapagliflozin, canagliflozin og Empagliflozin (Jardiance™). De senker alle glykert hemoglobin (HbA1c) effektivt sammenlignet med placebo (gjennomsnittlig forskjell vs. placebo -0,66 % (95 % konfidensintervall, -0,73 % til -0,58 %). De resulterer også i vekttap på ca. 1,8 kg sammenlignet med placebo og i kombinasjon med andre orale hypoglykemiske medisiner. Noe av dette vekttapet kan tilskrives væsketap på grunn av osmotisk diurese fra UGE. Vekt går tapt fra både subkutane og viscerale lagre av fettvev.

Fase II-studier har vist at den svært selektive og potente SGLT-2-hemmeren Empagliflozin (Jardiance™) resulterer i signifikant reduksjon i HbA1c-nivået etter 12 ukers behandling sammenlignet med placebo (HbA1c 0,4-0,6 % reduksjon med 5-25 mg daglig dose, s

Empagliflozin (Jardiance™) er lisensiert i Storbritannia for bruk i type 2 diabetesbehandling. I denne studien vil vi bruke Empagliflozin (Jardiance™) i henhold til lisensierte indikasjoner og dosering. De vanligste kjente bivirkningene inkluderer urinveis- og kjønnsinfeksjoner som er hyppigere hos kvinner enn menn og generelt milde i alvorlighetsgrad. Dehydrering og postural hypotensjon kan oppstå på grunn av volumutarming og beskjeden blodtrykksreduksjon. Økt urinfrekvens kan også forekomme. Økt risiko for hypoglykemi observeres når Empagliflozin (Jardiance™) kombineres med sulfonylurea eller insulin.

Vekttap fra økt UGE og netto energitap med SGLT-2-hemmere er mindre enn forventet som vist av studier hos pasienter med type 2-diabetes. Endogen glukoseproduksjon økes markant med forskyvning av substratutnyttelsen fra karbohydrat til lipid.

Opptil 90 g glukose skilles ut per dag med Empagliflozin (Jardiance™) som tilsvarer 360 kilo kalorier per dag tapt av glykosuri. En 90 ukers studie av pasienter med type 2 diabetes behandlet med Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg daglig viste at gjennomsnittlig vekttap var 3,2±4,2 kg som representerer et kaloriunderskudd på 51 kilo kalorier/dag (interkvartilområde 112). Dette var 29 %±41 % av forventet tap på 11,3±3,1 kg spådd av glykosuri på 206 kilo kalorier per dag ved bruk av en validert matematisk modell (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). En økning i daglig kaloriinntak på 269 kilo Kalorier/dag [Inter Quartile Range 258] og daglig energiforbruk ser ut til å være de adaptive responsene på grunn av Empagliflozin (Jardiance™)-behandling og kombinasjonen av SGLT-2-hemmere og kalorirestriksjon. av forfatterne av denne studien.

Stimulering av appetitten som resulterer i økt energiinntak kan være den underliggende mekanismen for dette vekttapsunderskuddet. Videre økes glukagonresponsen ved SGLT-2-hemming ved bruk av Empagliflozin (Jardiance™) og dapagliflozin.

Appetitthormoner som peptid Y-Y (PYY) og ghrelin er viktige i kontrollen av appetitt og vektregulering. De skilles ut fra tarmens L-celler som finnes i den distale tynntarmen. Ghrelin, som stimulerer sult, har vist seg å øke med vekttap og energibegrensende dietter. Glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) er et annet hormon som er involvert i reguleringen av appetitt og metthet sammen med andre glukose homeostatiske effekter.

Det er ingen studier som har undersøkt virkningen av SGLT-2-hemmere på appetitthormoner og effekt på kroppssammensetning. Det er viktig å forstå disse mekanismene for å maksimere vekttapet som kan oppnås med disse midlene. De må kanskje kombineres med passende dietttiltak som energibegrensende dietter og vektreduserende eller vektnøytrale hypoglykemiske terapier for optimal klinisk nytte. Målet med vår studie er å utforske forholdet mellom appetitthormoner og Empagliflozin (Jardiance™) for å forstå de underliggende mekanismene for observert vekttap som ikke er lik det som er spådd for disse midlene.

Hovedmål:

Målet med denne studien er å undersøke årsaken til avviket i forventet og observert vekttap med Empagliflozin (Jardiance™) ved å måle appetittregulering.

Sekundære mål:

For å bestemme effekten av Empagliflozin (Jardiance™) på hvileenergiforbruk og endring i total kroppsvekt og kroppssammensetning.

Sluttpunkt for studien:

Det primære endepunktet er effekt på appetitthormoner (spesifikt total PYY) med Empagliflozin (Jardiance™) etter behandling i 24 uker.

Sekundære endepunkter, som er utforskende, har effekt på:

(i) Appetitthormoner ghrelin og GLP-1 og appetittoppfatning (ii) Total kroppsvekt og endring i kroppssammensetning (fett og fettfri masse) (iii) Hvileenergiforbruk (iv) Fysisk aktivitet (v) Endring i blod og urin biokjemiske parametere.

Denne studien er en randomisert, dobbeltblind placebokontrollert studie utført over 24 uker med mannlige og postmenopausale kvinnelige deltakere med type 2 diabetes på livsstilskontroll eller stabil metformindose kun for å sammenligne effekten av Empagliflozin (Jardiance™) på appetitt og vektregulering sammenlignet med placebo og energibegrensende diett.

Deltakerne vil bli randomisert til en av fire armer ved baseline: (i) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg én gang daglig (ii) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg én gang daglig og energibegrensende diett (iii) Placebo (iv) Placebo og energibegrensning kosthold Deltakerne vil bli stratifisert for alder og BMI. STUDIEUTFØRELSE Deltakeruttak: Hver deltaker har rett til å trekke seg fra studien når som helst uten å måtte oppgi en grunn. Utforskeren kan avbryte en deltaker fra studien når som helst hvis det anses nødvendig. Årsaken til tilbaketrekningen vil bli registrert i CRF og medisinske journaler. Dersom deltakeren trekkes ut på grunn av en uønsket hendelse, vil utrederen sørge for oppfølgingsbesøk eller telefonsamtaler inntil uønsket hendelse har løst seg eller stabilisert seg. Varigheten av sikkerhetsoppfølginger vil være minst fem halveringstider av studiemedisinen. Halveringstiden til Empagliflozin (Jardiance™) er 12,4 timer, og derfor vil varigheten av sikkerhetsoppfølginger rundes opp til minst 72 timer (eller 3 dager). Deltakeren vil bli trukket fra studien hvis de mister kapasitet og data samlet inn til det tidspunktet vil bli brukt til analyse. Siden analysen vil være basert på intensjon-å-behandling, vil det være analyse av alle data fra deltakere som mottar studiemedisin (f.eks. de fleste sikkerhetsanalyser) og data vil bli tatt opp i databasen selv etter at deltakeren har trukket seg fra studien.

Kildedata: - Kildedokumenter er originale dokumenter, data og poster som deltakernes CRF-data vil bli hentet fra. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, sykehusjournaler (hvorfra medisinsk historie og tidligere og samtidig medisinering vil bli oppsummert i CRF), kliniske og kontorskjemaer, laboratorie- og apotekjournaler, dagbøker, mikroficher, røntgenbilder og korrespondanse. På alle studiespesifikke dokumenter, bortsett fra det signerte samtykket, vil deltakeren kun bli referert til med studiedeltakernummeret/koden, og ikke med navn.

Legemiddelbehandling:- Det lisensierte produktet Empagliflozin (Jardiance™) vil bli håndtert i henhold til University Hospitals of Leicester pharmacys interne protokoller.

Overholdelse av studiebehandling: Deltakerne vil bli bedt om å returnere alle ubrukte eller delvis brukte medisiner og emballasje fra brukt medisin ved hvert besøk. Etterforskeren kan trekke deltakerne hvis de mener doseoverholdelse er utilfredsstillende.

Samtidig medisinering: Gjennom hele studien vil etterforskerne kunne foreskrive alle samtidige medisiner eller behandlinger som anses nødvendig for å gi tilstrekkelig støttende behandling, bortsett fra de som er oppført i eksklusjonskriteriene. Dersom disse er påkrevd, vil deltakeren bli trukket tilbake. Enhver medisin, bortsett fra studiemedisinen tatt under studien, vil bli registrert i CRF. Kontraindiserte medisiner under studien vil inkludere andre glukosesenkende terapier bortsett fra metformin. Loop diuretikabehandling vil også være kontraindisert. Ettersom studiemedikamentet Empagliflozin (Jardiance™), placebo og metformin ikke forårsaker hypoglykemi, vil deltakerne ikke forventes å utføre hjemmeblodsukkermåling under studien.

SIKKERHETSRAPPORTERING Forventede alvorlige bivirkninger/reaksjoner (SAE):- De vanligste bivirkningene sett med Empagliflozin (Jardiance™) er urinveis- og mykotiske soppinfeksjoner (f.eks. balanitt) og volummangel som fører til dehydrering, postural hypotensjon og svimmelhet. Hvis disse hendelsene fører til sykehusinnleggelse av deltakeren, vil de kreve umiddelbar rapportering til studieteamet. Ellers vil de bli behandlet som en AE og trenger rapportering til studieteamet innen 2 virkedager.

Unormale nyre- og leverfunksjoner vil også bli overvåket nøye som en del av de vanlige studiebesøkene, og enhver signifikant klinisk forverring av nyre- og/eller leverfunksjon vil bli rapportert som en SAE. En alvorlig forverring av nyrefunksjonen som skal klassifiseres som SAE vil være en reduksjon i eGFR til mindre enn 30ml/min/1,73m2. En alvorlig forverring av leverfunksjonen vil bli klassifisert som SAE hvis ALAT (alaninaminotransferase) eller AST (aspartataminotransferase) er 3 ganger høyere enn den øvre normalgrensen.

Ketoacidose og diabetisk ketoacidose (DKA) har nylig blitt rapportert som en mulig alvorlig SAE som oppstår ved bruk av SGLT-2-hemmere av US Food and Drugs Administration. Deltakerne vil bli nøye overvåket for utvikling av denne SAE og vil bli bedt om å oppsøke lege umiddelbart hvis de opplever symptomer som pustevansker, kvalme, oppkast, magesmerter, forvirring, uvanlig tretthet eller søvnighet, anoreksi, overdreven tørste, dehydrering, lavt matinntak, vekttap, infeksjon, dårlig kontroll over diabetes og/eller bare moderat økte glukosenivåer.

Hos pasienter hvor DKA er mistenkt eller diagnostisert, vil behandling med SGLT-2-hemmere seponeres umiddelbart. Restart av SGLT-2-hemmerbehandling hos pasienter med tidligere DKA mens de er på SGLT-2-hemmerbehandling anbefales ikke med mindre en annen klar utløsende faktor er identifisert og løst. Behandlingen vil også bli avbrutt hos pasienter som er innlagt på sykehus for større kirurgiske inngrep eller akutte medisinske sykdommer. I begge tilfeller kan behandling med SGLT-2-hemmere startes på nytt når pasientens tilstand har stabilisert seg og først når nødvendige sikkerhetsvurderinger er utført. Beslutningen om å stoppe eller avbryte og deretter starte studiebehandlingen på nytt Empagliflozin (Jardiance™) vil bli dokumentert i deltakerens medisinske notater. Eventuelle beslutninger angående tilbaketrekking av deltakere fra studien vil bli tatt av studieklinikeren og hovedetterforskeren.

Mistanke om uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) En alvorlig bivirkning, hvis art eller alvorlighetsgrad ikke er i samsvar med preparatomtalen for Empagliflozin (Jardiance™) vil bli rapportert som en SUSAR.

Uønskede hendelser av spesiell interesse (AESI) Uønskede hendelser av spesielle interesser (AESI)

• Nedsatt nyrefunksjon: kreatininverdi viser en ≥ 2 ganger økning fra baseline og er over ULN

• Leverskade definert av følgende endringer av leverparametere etter randomisering ved besøk 1:-

  • Forhøyelse av ASAT og/eller ALAT≥3 ganger ULN kombinert med en økning av total bilirubin≥2 ganger ULN målt i samme blodprøvetak
  • Isolert økning av ASAT og/eller ALAT≥5 ganger ULN uavhengig av eventuell bilirubinøkning
• Diabetisk ketoacidose (DKA) o DKA er definert av de diagnostiske kriteriene i tabellen nedenfor, og som definert av American Diabetes Association (ADA).

Undersøkere bør merke seg at ikke alle kriteriene i tabell 2 (nedenfor) trenger å gjelde for diagnosen DKA, og klinisk vurdering bør også tas i betraktning. På grunn av sin virkningsmekanisme, kan Empagliflozin (Jardiance™) potensielt endre den kliniske presentasjonen av DKA som kan oppstå ved lavere plasmaglukosenivåer.

Hvis noen AESI-er oppstår, vil de bli rapportert til sponsoren og Boehringer Ingelheim ved å bruke samme prosedyre som rapportering av alvorlige bivirkninger (SAE).

Rapporteringsprosedyrer for alvorlige uønskede hendelser:- Alle SAE-er vil bli rapportert internt til sponsoren innen én arbeidsdag (24 timer) etter oppdagelse eller varsel om hendelsen. SAE vil bli rapportert ved hjelp av passende skjemaer, og den umiddelbare rapporten vil bli gjort skriftlig og skal etterfølges av en detaljert skriftlig rapport om hendelsen. Ytterligere informasjon kan gis på forespørsel til sponsoren og hovedforskningsetisk komité (REC) (f.eks. ved dødsfall). Hovedetterforskeren eller en annen delegert lege er ansvarlig for gjennomgang og signering av SAE, eller i deres fravær, et annet medlem av teamet (for å unngå forsinkelser).

Sponsoren vil utføre en innledende kontroll av informasjonen og sørge for at den blir gjennomgått på neste FoU-ledermøte. All SAE-informasjon må registreres på et SAE-skjema og sendes til sponsoren. Ytterligere informasjon mottatt for en sak (oppfølging eller rettelser til den opprinnelige saken) må angis på et nytt SAE-skjema og sendes til sponsoren.

Sponsoren vil rapportere alle SUSARer til MHRA og den berørte REC. Fatale eller livstruende SUSARer må rapporteres innen 7 dager og alle andre SUSARer innen 15 dager. Hovedetterforskeren vil informere alle berørte etterforskere om relevant informasjon om SUSARer som kan ha negativ innvirkning på deltakernes sikkerhet. Sponsoren vil bruke sammendraget av produktkarakteristikkene (SmPC) som referansesikkerhetsinformasjon (RSI) når den bestemmer forventningen til eventuelle uheldige medisinske hendelser og dermed SAE/SUSAR-rapportering.

I tillegg til den fremskyndede rapporteringen ovenfor, vil sjefsetterforskeren sende en gang i året gjennom hele den kliniske studien eller på forespørsel en utviklingssikkerhetsoppdateringsrapport (DSUR) til MHRA og REC. PI vil informere alle berørte etterforskere om relevant informasjon om SUSAR som kan påvirke deltakernes sikkerhet negativt.

STATISTIKK Beskrivelse av statistiske metoder:- Deltakere rekruttert til studien vil bli sammenlignet innen og etter behandlingsgruppe. For sistnevnte vil hver aktiv behandlingsarm, enten det er medikamenter, medisiner og energibegrensningsdiett eller placebo- og energibegrensningsdiett, sammenlignes med placeboarmen. Baselinevariabler vil bli presentert etter arm ved å bruke N (%) for kategoriske variabler og gjennomsnitt (standardavvik) eller median (interkvartilområde) etter behov, for kontinuerlige variabler.

Det primære resultatet er endring i appetitthormoner fra baseline til uke 24 innenfor og mellom behandlingsgrupper. AUC-verdier for appetitthormonmålinger ved baseline og 24 uker vil bli beregnet ved hjelp av trapesregelen. Parede t-tester eller tilsvarende ikke-parametriske tester vil bli brukt for å analysere endringen i appetitthormoner innen individuelle behandlingsgrupper. Enveis variansanalyse vil bli brukt til å beregne gjennomsnittlige endringer i AUC fra baseline til 24 uker etter behandlingsgruppe. Justerte behandlingseffekter vil bli beregnet via lineær regresjonsanalyse eller tilsvarende passende metoder, for å sammenligne hver behandling med placebo. Modeller vil inkludere en kategorisk behandlingsvariabel og vil bli justert for stratifiseringsfaktorer; alder og BMI samt baseline AUC-verdi. Endringer i appetitthormoner fra baseline til uke 2, 6 og 12 vil også bli analysert med de samme metodene; vil imidlertid kun representere hypotesegenererende analyser. Tilsvarende vil generelle endringer i appetitthormoner over tid analyseres ved hjelp av flernivåmodeller, justert for stratifiseringsfaktorer.

Analysen for det primære utfallet vil bli gjentatt for sekundære endepunkter; endringer i hvileenergiforbruk, vekt og kroppssammensetning, fysisk aktivitet og biokjemiske parametere fra baseline.

Alle analyser av utfallsdata vil bli utført på et komplett case-grunnlag, så kun de pasientene med komplette data vil bli inkludert i analysen. Intensjon om å behandle og analyser i henhold til protokoll vil bli utført som sensitivitetsanalyser, ved bruk av multippel imputasjon og inkludert kun de som forblir på sitt behandlingsregime i løpet av studien, henholdsvis.

Antall deltakere:- Kraftberegningen er basert på det primære resultatet av endring i appetitthormoner og et standardavvik for areal under kurven på 96,2 pg/ml av total PYY basert på en studie som ser på påvirkningen av motstand og aerob trening på sult og sirkulerende nivåer av total PYY hos friske menn. For å oppdage en minimum klinisk signifikant forskjell på 120 pg/ml i areal under kurven for total PYY mellom grupper, vil vi kreve 15 deltakere i hver av de fire armene med 80 % kraft og 2-sidig alfa på 1,7 %. Dette vil tillate tre sammenligninger mellom armer. For å stå for opptil 20 % frafall, vil det kreves 19 deltakere i hver arm; Det vil derfor bli rekruttert 76 deltakere totalt.

Nivået av statistisk signifikans:- Statistisk signifikans vil bli tatt på nivået på s

Regelmessig overvåking vil bli utført i henhold til International Conference on Harmonization Good Clinical Practice. Data vil bli vurdert for samsvar med protokollen og nøyaktighet i forhold til kildedokumenter. Etter skriftlige standard operasjonsprosedyrer vil monitorene verifisere at den kliniske utprøvingen er utført og data genereres, dokumenteres og rapporteres i samsvar med protokollen, god klinisk praksis og gjeldende regulatoriske krav.

STUDIESTYRING Studien vil bli gjennomført i samsvar med Research Governance Framework for Health and Social Care, ICH GCP og Data Protection Act. Sponsoren som er ansvarlig for å kontrollere forskningsstyringsordninger vil være University of Leicester. En prøvestyringskomité (TSC), Data Safety Monitoring Committee (DSMC) og Project Management Committee (PMC) vil bli satt opp for å støtte gjennomføringen av studien.