SGLT-2-hämmare Empagliflozin Effekter på aptit och viktreglering. (SEESAW)

Av en familj på sex natriumglukos-samtransportörer har två studerats omfattande för terapeutiska indikationer som involverar glukosreabsorption från det glomerulära filtratet. Natriumglukos co-transporter-1 (SGLT-1), som huvudsakligen finns i både njurtubuli och enterocyter som täcker tarmvilli, överför glukos över en koncentrationsgradient vilket resulterar i glukosabsorption från tarmen och står för 10 % av glukosreabsorptionen från njurtubuli. Sodium glucose co-transporter-2 (SGLT-2), som mestadels finns i njurarna, är ansvarig för att reabsorbera 90 % av glukosen som filtreras av njurtubuli. Jämfört med friska individer är SGLT-2 överuttryckt och överaktiverat hos personer med typ 2-diabetes.

SGLT-2-hämmare är en ny klass av glukossänkande läkemedel för behandling av typ 2-diabetes som minskar plasmaglukosnivåerna genom att öka glukosutsöndringen i urinen (UGE) med upp till 60-80g (240-320 kilokalorier) per dag. SGLT-1-hämmare och kombinerade SGLT-1- och -2-hämmare är för närvarande under utveckling.

Flera SGLT-2-hämmare är kommersiellt tillgängliga och licensierade för användning i Storbritannien inklusive dapagliflozin, kanagliflozin och Empagliflozin (Jardiance™). De sänker alla glykerat hemoglobin (HbA1c) effektivt jämfört med placebo (medelskillnad jämfört med placebo -0,66% (95% konfidensintervall, -0,73% till -0,58%). De resulterar också i viktminskning på cirka 1,8 kg jämfört med placebo och i kombination med andra orala hypoglykemiska läkemedel. En del av denna viktminskning kan tillskrivas vätskeförlust på grund av osmotisk diures från UGE. Vikt går ner från både subkutana och viscerala förråd av fettvävnad.

Fas II-studier har visat att den mycket selektiva och potenta SGLT-2-hämmaren Empagliflozin (Jardiance™) resulterar i signifikanta minskningar av HbA1c-nivån efter 12 veckors behandling jämfört med placebo (HbA1c 0,4-0,6 % minskning med 5-25 mg daglig dos, sid

Empagliflozin (Jardiance™) är licensierad i Storbritannien för användning vid behandling av typ 2-diabetes. I denna studie kommer vi att använda Empagliflozin (Jardiance™) enligt dess licensierade indikationer och dosering. De vanligaste kända biverkningarna inkluderar urinvägsinfektioner och mykotiska infektioner i könsorganen som är vanligare hos kvinnor än män och i allmänhet milda i svårighetsgrad. Uttorkning och postural hypotoni kan uppstå på grund av volymutarmning och måttlig sänkning av blodtrycket. Ökad urinfrekvens kan också förekomma. Ökad risk för hypoglykemi observeras när Empagliflozin (Jardiance™) kombineras med sulfonureider eller insulin.

Viktminskning från ökad UGE och nettoenergiförlust med SGLT-2-hämmare är mindre än förväntat, vilket framgår av studier på patienter med typ 2-diabetes. Endogen glukosproduktion ökas markant med förskjutning av substratanvändning från kolhydrat till lipid.

Upp till 90 g glukos utsöndras per dag med Empagliflozin (Jardiance™) vilket motsvarar 360 kilo kalorier per dag som förloras av glykosuri. En 90 veckor lång studie av patienter med typ 2-diabetes behandlade med Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg dagligen visade att den genomsnittliga viktminskningen var 3,2±4,2 kg representerar ett kaloriunderskott på 51 kilo kalorier/dag (interkvartilintervall 112). Detta var 29%±41% av den förväntade förlusten på 11,3±3,1 kg förutspått av glykosuri på 206 kilo kalorier per dag med hjälp av en validerad matematisk modell (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). En ökning av det dagliga kaloriintaget med 269 kilo kalorier/dag [Inter Quartile Range 258] och daglig energiförbrukning verkar vara de adaptiva svaren på grund av Empagliflozin (Jardiance™)-terapi och kombinationen av SGLT-2-hämmare och kalorirestriktion har rekommenderats av författarna till denna studie.

Aptitstimulering som resulterar i ökat energiintag kan vara den underliggande mekanismen för detta viktminskningsunderskott. Dessutom ökas glukagonsvaret av SGLT-2-hämning med Empagliflozin (Jardiance™) och dapagliflozin.

Aptithormoner som peptid Y-Y (PYY) och ghrelin är viktiga för kontroll av aptit och viktreglering. De utsöndras från intestinala L-celler som finns i den distala tunntarmen. Ghrelin, som stimulerar hunger, har visat sig öka med viktminskning och energibegränsande dieter. Glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) är ett annat hormon som är involverat i regleringen av aptit och mättnad tillsammans med andra homeostatiska effekter av glukos.

Det finns inga studier som har undersökt effekten av SGLT-2-hämmare på aptithormoner och effekt på kroppssammansättning. Det är viktigt att förstå dessa mekanismer för att maximera viktminskningen som kan uppnås med dessa medel. De kan behöva kombineras med lämpliga dietåtgärder som energibegränsande dieter och viktsänkande eller viktneutrala hypoglykemiska terapier för optimal klinisk nytta. Syftet med vår studie är att undersöka sambandet mellan aptithormoner och Empagliflozin (Jardiance™) för att förstå de underliggande mekanismerna för observerad viktminskning som inte är likvärdig med den som förutspås för dessa medel.

Huvudmål:

Syftet med denna studie är att undersöka orsaken till diskrepansen i förutspådd och observerad viktminskning med Empagliflozin (Jardiance™) genom att mäta aptitreglering.

Sekundära mål:

För att bestämma effekterna av Empagliflozin (Jardiance™) på viloenergiförbrukning och förändring av total kroppsvikt och kroppssammansättning.

Studiens slutpunkter:

Det primära effektmåttet är effekt på aptithormoner (specifikt total PYY) med Empagliflozin (Jardiance™) efter behandling i 24 veckor.

Sekundära endpoints, som är utforskande, påverkar:

(i) Aptithormoner ghrelin och GLP-1 och aptituppfattning (ii) Total kroppsvikt och förändring i kroppssammansättning (fett- och fettfri massa) (iii) Energiförbrukning i vila (iv) Fysisk aktivitet (v) Förändring i blod och urin biokemiska parametrar.

Denna studie är en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie utförd under 24 veckor på manliga och postmenopausala kvinnliga deltagare med typ 2-diabetes på livsstilskontroll eller stabil metformindos endast för att jämföra effekterna av Empagliflozin (Jardiance™) på aptit och viktreglering jämfört med placebo och energibegränsande kost.

Deltagarna kommer att randomiseras till en av fyra armar vid baslinjen: (i) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg en gång dagligen (ii) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg en gång dagligen och energibegränsande diet (iii) Placebo (iv) Placebo och energibegränsning diet Deltagarna kommer att stratifieras för ålder och BMI. STUDIEGENOMFÖRANDE Deltagares tillbakadragande: Varje deltagare har rätt att när som helst dra sig ur studien utan att behöva ange en anledning. Utredaren kan när som helst avbryta en deltagare från studien om det anses nödvändigt. Orsaken till utträde kommer att antecknas i CRF och journaler. Om deltagaren dras ur på grund av en oönskad händelse, kommer utredaren att ordna med uppföljningsbesök eller telefonsamtal tills biverkningen har löst sig eller stabiliserats. Varaktigheten av säkerhetsuppföljningarna kommer att vara minst fem halveringstider av studieläkemedlet. Halveringstiden för Empagliflozin (Jardiance™) är 12,4 timmar, så varaktigheten av säkerhetsuppföljningarna kommer att avrundas uppåt till minst 72 timmar (eller 3 dagar). Deltagarna kommer att dras ur studien om de tappar kapacitet och data som samlats in fram till den punkten kommer att användas för analys. Eftersom analys kommer att ske på basis av intention-to-treat, kommer det att finnas analys av all data från deltagare som får studiemedicin (t.ex. de flesta säkerhetsanalyser) och data kommer att tas upp i databasen även efter att deltagaren har dragit sig ur studien.

Källdata:- Källdokument är originaldokument, data och register från vilka deltagarnas CRF-data kommer att erhållas. Dessa inkluderar, men är inte begränsade till, sjukhusjournaler (från vilken medicinsk historia och tidigare och samtidig medicinering kommer att sammanfattas i CRF), kliniska och kontorsdiagram, laboratorie- och apoteksjournaler, dagböcker, mikroficher, röntgenbilder och korrespondens. På alla studiespecifika dokument, förutom det undertecknade samtycket, kommer deltagaren endast att hänvisas till med studiedeltagarens nummer/kod, och inte med namn.

Läkemedelshantering:- Den licensierade produkten Empagliflozin (Jardiance™) kommer att hanteras i enlighet med University Hospitals of Leicesters apoteks egna protokoll.

Överensstämmelse med studiebehandling:- Deltagarna kommer att instrueras att returnera all oanvänd eller delvis använd medicin och förpackning från använd medicin vid varje besök. Utredaren kan dra tillbaka deltagarna om de anser att dosöverensstämmelse är otillfredsställande.

Samtidig medicinering:- Under hela studien kommer utredarna att kunna ordinera alla samtidiga mediciner eller behandlingar som anses nödvändiga för att ge adekvat stödjande vård förutom de som anges i uteslutningskriterierna. Om dessa krävs kommer deltagaren att dras ur. Alla läkemedel, förutom studiemedicinen som tas under studien, kommer att registreras i CRF. Kontraindicerade mediciner under studien kommer att inkludera alla andra glukossänkande terapier förutom metformin. Loopdiuretikabehandling kommer också att vara kontraindicerad. Eftersom studieläkemedlet Empagliflozin (Jardiance™), placebo och metformin inte orsakar hypoglykemi, förväntas deltagarna inte utföra blodsockermätning i hemmet under studien.

SÄKERHETSRAPPORTERING Förväntade allvarliga biverkningar/reaktioner (SAE):- De vanligaste biverkningarna som ses med Empagliflozin (Jardiance™) är urinvägsinfektioner och mykotiska svampinfektioner (t.ex. balanit) och volymutarmning som leder till uttorkning, postural hypotoni och yrsel. Om dessa händelser leder till sjukhusvistelse av deltagaren kommer de att kräva omedelbar rapportering till studieteamet. Annars kommer de att behandlas som en AE och behöver rapporteras till studieteamet inom 2 arbetsdagar.

Avvikelser i njur- och leverfunktion kommer också att övervakas noggrant som en del av de vanliga studiebesöken och all signifikant klinisk försämring av njur- och/eller leverfunktion kommer att rapporteras som en SAE. En allvarlig försämring av njurfunktionen som ska klassificeras som SAE kommer att vara en minskning av eGFR till mindre än 30 ml/min/1,73 m2. En allvarlig försämring av leverfunktionen kommer att klassificeras som SAE om ALAT (alaninaminotransferas) eller ASAT (aspartataminotransferas) är 3 gånger högre än den övre normalgränsen.

Ketoacidos och diabetisk ketoacidos (DKA) har nyligen rapporterats som en möjlig allvarlig SAE som uppstår vid användning av SGLT-2-hämmare av US Food and Drugs Administration. Deltagarna kommer att övervakas noga med avseende på utvecklingen av denna SAE och kommer att uppmanas att omedelbart söka läkarvård om de upplever symtom som andningssvårigheter, illamående, kräkningar, buksmärtor, förvirring, ovanlig trötthet eller sömnighet, anorexi, överdriven törst, uttorkning, lågt matintag, viktminskning, infektion, dålig kontroll av diabetes och/eller endast måttligt ökade glukosnivåer.

Hos patienter där DKA misstänks eller diagnostiseras kommer behandling med SGLT-2-hämmare att avbrytas omedelbart. Att återuppta behandling med SGLT-2-hämmare hos patienter med tidigare DKA under behandling med SGLT-2-hämmare rekommenderas inte om inte en annan tydlig utlösande faktor identifieras och försvinner. Behandlingen kommer också att avbrytas hos patienter som är inlagda på sjukhus för större kirurgiska ingrepp eller akuta medicinska sjukdomar. I båda fallen kan behandling med SGLT-2-hämmare återupptas när patientens tillstånd har stabiliserats och först när nödvändiga säkerhetsbedömningar har gjorts. Beslutet att stoppa eller avbryta och därefter återuppta studiebehandlingen Empagliflozin (Jardiance™) kommer att dokumenteras i deltagarens medicinska anteckningar. Eventuella beslut angående utträde av deltagare från studien kommer att fattas av studiens läkare och huvudutredare.

Misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR) En allvarlig biverkning, vars natur eller svårighetsgrad inte överensstämmer med produktresumén för Empagliflozin (Jardiance™) kommer att rapporteras som en SUSAR.

Adverse Events of Special Interests (AESI) Adverse Events of Special Interests (AESI)

• Nedsatt njurfunktion: kreatininvärdet visar en ≥ 2-faldig ökning från baslinjen och är över ULN

• Leverskada definierad av följande förändringar av leverparametrar efter randomisering vid besök 1:-

  • Förhöjning av ASAT och/eller ALAT≥3 gånger ULN kombinerat med en höjning av total bilirubin≥2 gånger ULN uppmätt i samma blodprov
  • Isolerad höjning av ASAT och/eller ALT≥5-faldig ULN oberoende av eventuell bilirubinhöjning
• Diabetisk ketoacidos (DKA) o DKA definieras av de diagnostiska kriterierna i tabellen nedan och enligt definitionen av American Diabetes Association (ADA).

Utredarna bör notera att inte alla kriterier i Tabell 2 (nedan) behöver gälla för diagnosen DKA, och klinisk bedömning bör också beaktas. På grund av dess verkningsmekanism kan Empagliflozin (Jardiance™) potentiellt modifiera den kliniska presentationen av DKA, vilket kan inträffa vid lägre plasmaglukosnivåer.

Om några AESI inträffar kommer de att rapporteras till sponsorn och Boehringer Ingelheim med samma procedur som för att rapportera allvarliga biverkningar (SAE).

Rapporteringsprocedurer för allvarliga negativa händelser:- Alla SAE kommer att rapporteras internt till sponsorn inom en arbetsdag (24 timmar) efter upptäckt eller meddelande om händelsen. SAE kommer att rapporteras med hjälp av lämpliga formulär och den omedelbara rapporten kommer att göras skriftligen och ska följas av en detaljerad skriftlig rapport om händelsen. Ytterligare information kan lämnas på begäran till sponsorn och huvudforskningsetiska kommittén (REC) (t.ex. i händelse av dödsfall). Huvudutredaren eller annan delegerad läkare är ansvarig för granskning och avskrivning av SAE, eller i deras frånvaro, en annan medlem av teamet (för att undvika förseningar).

Sponsorn kommer att utföra en första kontroll av informationen och se till att den granskas vid nästa FoU-ledningsmöte. All SAE-information måste registreras på ett SAE-formulär och skickas till sponsorn. Ytterligare information som tas emot för ett ärende (uppföljning eller korrigeringar av det ursprungliga fallet) måste anges på ett nytt SAE-formulär och skickas till sponsorn.

Sponsorn kommer att rapportera alla SUSAR till MHRA och den berörda REC. Dödlig eller livshotande SUSAR måste rapporteras inom 7 dagar och alla andra SUSAR inom 15 dagar. Chefsutredaren kommer att informera alla berörda utredare om relevant information om SUSAR som kan negativt påverka deltagarnas säkerhet. Sponsorn kommer att använda sammanfattningen av produktegenskaper (SmPC) som referenssäkerhetsinformation (RSI) vid fastställande av förväntan av eventuella ogynnsamma medicinska händelser och därmed SAE/SUSAR-rapportering.

Utöver den påskyndade rapporteringen ovan kommer chefsutredaren en gång per år under hela den kliniska studien eller på begäran skicka in en utvecklingssäkerhetsuppdateringsrapport (DSUR) till MHRA och REC. PI kommer att informera alla berörda utredare om relevant information om SUSAR som kan påverka deltagarnas säkerhet negativt.

STATISTIK Beskrivning av statistiska metoder:- Deltagare som rekryteras till studien kommer att jämföras inom och efter behandlingsgrupp. För den senare kommer varje aktiv behandlingsarm, oavsett om det gäller medicinering, medicinering och energirestriktionsdiet eller placebo- och energirestriktionsdiet, mot placeboarmen. Baslinjevariabler kommer att presenteras per arm med användning av N (%) för kategoriska variabler och medelvärde (standardavvikelse) eller median (interkvartilintervall) efter behov, för kontinuerliga variabler.

Det primära resultatet är förändringar i aptithormoner från baseline till vecka 24 inom och mellan behandlingsgrupper. AUC-värden för aptithormonmätningar vid baslinjen och 24 veckor kommer att beräknas med hjälp av trapetsregeln. Parade t-tester eller likvärdiga icke-parametriska tester kommer att användas för att analysera förändringen i aptithormoner inom individuella behandlingsgrupper. Envägsanalys av varians kommer att användas för att beräkna genomsnittliga förändringar i AUC från baslinje till 24 veckor per behandlingsgrupp. Justerade behandlingseffekter kommer att beräknas via linjär regressionsanalys eller liknande lämpliga metoder, för att jämföra varje behandling med placebo. Modeller kommer att innehålla en kategorisk behandlingsvariabel och kommer att justeras för stratifieringsfaktorer; ålder och BMI samt baslinje-AUC-värde. Förändringar i aptithormoner från baslinjen till vecka 2, 6 och 12 kommer också att analyseras med samma metoder; kommer dock endast att representera hypotesgenererande analyser. På samma sätt kommer övergripande förändringar i aptithormoner över tid att analyseras med hjälp av flernivåmodeller, justerade för stratifieringsfaktorer.

Analysen för det primära resultatet kommer att upprepas för sekundära effektmått; förändringar i viloenergiförbrukning, vikt och kroppssammansättning, fysisk aktivitet och biokemiska parametrar från baslinjen.

Alla analyser av utfallsdata kommer att utföras på en komplett fallbasis, så endast de patienter med fullständiga data kommer att inkluderas i analysen. Avsikten att behandla och analyser enligt protokoll kommer att utföras som känslighetsanalyser, med användning av multipel imputation och inkluderande endast de som är kvar på sin behandlingsregim under studiens varaktighet.

Antalet deltagare:- Effektberäkningen baseras på det primära resultatet av förändringar i aptithormoner och en standardavvikelse för arean under kurvan på 96,2 pg/ml av total PYY baserat på en studie som tittar på påverkan av motstånd och aerob träning på hunger och cirkulerande nivåer av total PYY hos friska män. För att upptäcka en minsta kliniskt signifikant skillnad på 120 pg/ml i area under kurvan för total PYY mellan grupper, kommer vi att kräva 15 deltagare i var och en av de fyra armarna med 80 % kraft och 2-sidig alfa på 1,7 %. Detta kommer att möjliggöra tre jämförelser mellan armar. För att stå för upp till 20 % avhopp kommer det att krävas 19 deltagare i varje arm; därför kommer totalt 76 deltagare att rekryteras.

Nivån av statistisk signifikans:- Statistisk signifikans kommer att tas på nivån p

Regelbunden övervakning kommer att utföras enligt International Conference on Harmonization Good Clinical Practice. Data kommer att utvärderas för överensstämmelse med protokollet och noggrannhet i förhållande till källdokument. Efter skriftliga standardförfaranden kommer monitorerna att verifiera att den kliniska prövningen genomförs och att data genereras, dokumenteras och rapporteras i enlighet med protokollet, god klinisk praxis och tillämpliga regulatoriska krav.

STUDIESTYRNING Studien kommer att genomföras i enlighet med Research Governance Framework for Health and Social Care, ICH GCP och Data Protection Act. Den sponsor som ansvarar för att kontrollera forskningsstyrningsarrangemang kommer att vara University of Leicester. En provstyrkommitté (TSC), Data Safety Monitoring Committee (DSMC) och Project Management Committee (PMC) kommer att inrättas för att stödja genomförandet av studien.