Inhibiteur du SGLT-2 Effets de l'empagliflozine sur l'appétit et la régulation du poids. (SEESAW)

Sur une famille de six co-transporteurs sodium glucose, deux ont été largement étudiés pour des indications thérapeutiques impliquant la réabsorption du glucose à partir du filtrat glomérulaire. Le co-transporteur sodium-glucose-1 (SGLT-1), qui se trouve principalement dans le tubule rénal et les entérocytes tapissant les villosités intestinales, transfère le glucose à travers un gradient de concentration entraînant l'absorption du glucose par l'intestin et représentant 10 % de la réabsorption du glucose des tubules rénaux. Le co-transporteur sodium-glucose-2 (SGLT-2), qui se trouve principalement dans les reins, est responsable de la réabsorption de 90 % du glucose filtré par les tubules rénaux. Comparé aux individus en bonne santé, le SGLT-2 est surexprimé et suractivé chez les personnes atteintes de diabète de type 2.

Les inhibiteurs du SGLT-2 sont une nouvelle classe de médicaments hypoglycémiants pour la gestion du diabète de type 2 qui réduisent les niveaux de glucose plasmatique en augmentant l'excrétion urinaire de glucose (UGE) jusqu'à 60-80g (240-320 kilo Calories) par jour. Des inhibiteurs de SGLT-1 et des inhibiteurs combinés de SGLT-1 et -2 sont actuellement en cours de développement.

Plusieurs inhibiteurs du SGLT-2 sont disponibles dans le commerce et autorisés à être utilisés au Royaume-Uni, notamment la dapagliflozine, la canagliflozine et l'empagliflozine (Jardiance™). Ils ont tous réduit efficacement l'hémoglobine glyquée (HbA1c) par rapport au placebo (différence moyenne par rapport au placebo -0,66 % (intervalle de confiance à 95 %, -0,73 % à -0,58 %). Ils entraînent également une perte de poids d'environ 1,8 kg par rapport au placebo et en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants oraux. Une partie de cette perte de poids peut être attribuée à la perte de liquide due à la diurèse osmotique de l'UGE. Le poids est perdu à partir des réserves sous-cutanées et viscérales du tissu adipeux.

Des études de phase II ont montré que l'Empagliflozine (Jardiance™), un inhibiteur hautement sélectif et puissant du SGLT-2, entraînait des réductions significatives du taux d'HbA1c après 12 semaines de traitement par rapport au placebo (HbA1c 0,4-0,6 % réduction avec une dose quotidienne de 5 à 25 mg, p

L'empagliflozine (Jardiance™) est autorisée au Royaume-Uni pour une utilisation dans la gestion du diabète de type 2. Dans cette étude, nous utiliserons l'Empagliflozine (Jardiance™) conformément à ses indications et à son dosage autorisés. Les effets secondaires connus les plus courants comprennent les mycoses des voies urinaires et des organes génitaux, qui sont plus fréquentes chez les femmes que chez les hommes et généralement peu graves. Une déshydratation et une hypotension orthostatique peuvent survenir en raison d'une déplétion volémique et d'une légère baisse de la pression artérielle. Une augmentation de la fréquence urinaire peut également survenir. Un risque accru d'hypoglycémie est observé lorsque l'Empagliflozine (Jardiance™) est associée aux sulfamides hypoglycémiants ou à l'insuline.

La perte de poids due à l'augmentation de l'UGE et la perte d'énergie nette avec les inhibiteurs du SGLT-2 sont inférieures aux attentes, comme l'ont montré des études chez des patients atteints de diabète de type 2. La production de glucose endogène est nettement augmentée avec le déplacement de l'utilisation du substrat des glucides vers les lipides.

Jusqu'à 90 g de glucose sont excrétés par jour avec l'Empagliflozine (Jardiance™), ce qui équivaut à 360 kilo Calories par jour perdues par la glycosurie. Une étude de 90 semaines sur des patients atteints de diabète de type 2 traités par Empagliflozine (Jardiance™) 25 mg par jour a montré que la perte de poids moyenne était de 3,2 ± 4,2 kg représentant un déficit calorique de 51 kilo Calories /jour (intervalle interquartile 112). Cela représentait 29 % ± 41 % de la perte attendue de 11,3 ± 3,1 kg prédit par une glycosurie de 206 kilo Calories par jour à l'aide d'un modèle mathématique validé (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). Une augmentation de l'apport calorique quotidien de 269 kilo Calories / jour [Inter Quartile Range 258] et de la dépense énergétique quotidienne semble être les réponses adaptatives dues au traitement par l'Empagliflozine (Jardiance™) et la combinaison d'inhibiteurs du SGLT-2 et de restriction calorique a été recommandée par les auteurs de cette étude.

La stimulation de l'appétit entraînant une augmentation de l'apport énergétique peut être le mécanisme sous-jacent de ce déficit de perte de poids. De plus, la réponse du glucagon est augmentée par l'inhibition du SGLT-2 en utilisant l'empagliflozine (Jardiance™) et la dapagliflozine.

Les hormones de l'appétit telles que le peptide Y-Y (PYY) et la ghréline sont importantes dans le contrôle de l'appétit et la régulation du poids. Ils sont sécrétés par les cellules L intestinales qui se trouvent dans l'intestin grêle distal. Il a été démontré que la ghréline, qui stimule la faim, augmente avec les régimes de perte de poids et de restriction énergétique. Le peptide 1 de type glucagon (GLP-1) est une autre hormone impliquée dans la régulation de l'appétit et de la satiété ainsi que d'autres effets homéostatiques du glucose.

Aucune étude n'a étudié l'impact des inhibiteurs du SGLT-2 sur les hormones de l'appétit et leur effet sur la composition corporelle. Il est essentiel de comprendre ces mécanismes afin de maximiser la perte de poids réalisable avec ces agents. Il peut être nécessaire de les associer à des mesures diététiques appropriées telles que des régimes de restriction énergétique et des thérapies hypoglycémiantes amaigrissantes ou hypoglycémiantes pour un bénéfice clinique optimal. Le but de notre étude est d'explorer la relation entre les hormones de l'appétit et l'Empagliflozine (Jardiance™) afin de comprendre les mécanismes sous-jacents de la perte de poids observée qui ne correspond pas à celle prédite pour ces agents.

Objectif principal:

Le but de cette étude est d'étudier la cause de l'écart entre la perte de poids prévue et observée avec l'Empagliflozine (Jardiance™) en mesurant la régulation de l'appétit.

Objectifs secondaires :

Déterminer les effets de l'Empagliflozine (Jardiance™) sur la dépense énergétique au repos et la modification du poids corporel total et de la composition corporelle.

Points de fin d'étude :

Le critère d'évaluation principal est l'effet sur les hormones de l'appétit (en particulier le PYY total) avec l'Empagliflozine (Jardiance™) après un traitement de 24 semaines.

Les critères de jugement secondaires, qui sont exploratoires, ont un effet sur :

(i) Hormones de l'appétit ghréline et GLP-1 et perception de l'appétit (ii) Poids corporel total et modification de la composition corporelle (masse grasse et sans graisse) (iii) Dépense énergétique au repos (iv) Activité physique (v) Modification du sang et de l'urine paramètres biochimiques.

Cette étude est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené sur 24 semaines chez des participants masculins et féminins ménopausés atteints de diabète de type 2 sur le contrôle du mode de vie ou une dose stable de metformine uniquement pour comparer les effets de l'Empagliflozine (Jardiance™) sur la régulation de l'appétit et du poids par rapport à un placebo et à un régime de restriction énergétique.

Les participants seront randomisés dans l'un des quatre bras au départ : - (i) Empagliflozine (Jardiance™) 25 mg une fois par jour (ii) Empagliflozine (Jardiance™) 25 mg une fois par jour et régime de restriction énergétique (iii) Placebo (iv) Placebo et restriction énergétique Les participants seront stratifiés selon l'âge et l'IMC. CONDUITE DE L'ÉTUDE Retrait du participant : - Chaque participant a le droit de se retirer de l'étude à tout moment sans avoir à donner de raison. L'investigateur peut interrompre un participant de l'étude à tout moment s'il le juge nécessaire. Le motif du retrait sera consigné dans le CRF et le dossier médical. Si le participant est retiré en raison d'un événement indésirable, l'investigateur organisera des visites de suivi ou des appels téléphoniques jusqu'à ce que l'événement indésirable se soit résolu ou stabilisé. La durée des suivis de sécurité sera d'au moins cinq demi-vies du médicament à l'étude. La demi-vie de l'Empagliflozine (Jardiance™) est de 12,4 heures, ainsi la durée des suivis de sécurité sera arrondie à au moins 72 heures (ou 3 jours). Le participant sera retiré de l'étude s'il perd sa capacité et les données recueillies jusqu'à ce point seront utilisées pour l'analyse. Comme l'analyse se fera sur la base de l'intention de traiter, il y aura une analyse de toutes les données des participants recevant le médicament à l'étude (par ex. la plupart des analyses de sécurité) et les données seront admises dans la base de données même après que le participant se soit retiré de l'étude.

Données sources : - Les documents sources sont des documents, des données et des enregistrements originaux à partir desquels les données du CRF des participants seront obtenues. Ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les dossiers hospitaliers (dont les antécédents médicaux et les médicaments antérieurs et concomitants seront résumés dans le CRF), les dossiers cliniques et de bureau, les dossiers de laboratoire et de pharmacie, les journaux, les microfiches, les radiographies et la correspondance. Sur tous les documents spécifiques à l'étude, autres que le consentement signé, le participant sera désigné par le numéro/code de participant à l'étude uniquement, et non par son nom.

Gestion des médicaments : - Le produit sous licence Empagliflozine (Jardiance™) sera traité conformément aux protocoles internes de la pharmacie des hôpitaux universitaires de Leicester.

Conformité au traitement de l'étude : - Les participants seront invités à retourner tous les médicaments et emballages inutilisés ou partiellement utilisés des médicaments utilisés à chaque visite. L'investigateur peut retirer les participants s'il considère que la conformité à la dose n'est pas satisfaisante.

Médicaments concomitants : - Tout au long de l'étude, les investigateurs pourront prescrire tous les médicaments ou traitements concomitants jugés nécessaires pour fournir des soins de soutien adéquats, à l'exception de ceux énumérés dans les critères d'exclusion. Si ceux-ci sont nécessaires, le participant sera retiré. Tout médicament autre que le médicament à l'étude pris pendant l'étude sera enregistré dans le CRF. Les médicaments contre-indiqués au cours de l'étude comprendront tout autre traitement hypoglycémiant en dehors de la metformine. Le traitement diurétique de l'anse sera également contre-indiqué. Étant donné que le médicament à l'étude Empagliflozine (Jardiance™), le placebo et la metformine ne provoquent pas d'hypoglycémie, les participants ne seront pas tenus d'effectuer une surveillance de la glycémie à domicile pendant l'étude.

RAPPORTS DE SÉCURITÉ Événements/réactions indésirables graves attendus : - Les événements indésirables les plus fréquemment observés avec l'empagliflozine (Jardiance™) sont les infections des voies urinaires et les infections fongiques mycosiques (par ex. balanite) et une hypovolémie entraînant une déshydratation, une hypotension orthostatique et des étourdissements. Si ces événements entraînent l'hospitalisation du participant, ils devront être signalés immédiatement à l'équipe de l'étude. Sinon, ils seront traités comme un EI et devront être signalés à l'équipe de l'étude dans les 2 jours ouvrables.

Les anomalies de la fonction rénale et hépatique seront également étroitement surveillées dans le cadre des visites d'étude habituelles et toute détérioration clinique significative de la fonction rénale et/ou hépatique sera signalée comme un EIG. Une détérioration grave de la fonction rénale à classer comme SAE sera une réduction du DFGe à moins de 30 ml/min/1,73 m2. Une détérioration grave de la fonction hépatique sera classée comme un EIG si l'ALT (Alanine aminotransférase) ou l'AST (Aspartate aminotransférase) est 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale.

L'acidocétose et l'acidocétose diabétique (ACD) ont récemment été signalées comme un EIG grave possible survenant avec l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT-2 par la Food and Drugs Administration des États-Unis. Les participants seront étroitement surveillés pour le développement de cet EIG et il leur sera conseillé de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes tels que des difficultés respiratoires, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la confusion, une fatigue ou une somnolence inhabituelle, une anorexie, une soif excessive, une déshydratation, faible apport alimentaire, perte de poids, infection, mauvais contrôle du diabète et/ou augmentation modérée de la glycémie.

Chez les patients chez qui l'ACD est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par les inhibiteurs du SGLT-2 sera immédiatement interrompu. La reprise du traitement par inhibiteur du SGLT-2 chez les patients ayant déjà subi une ACD alors qu'ils recevaient un traitement par un inhibiteur du SGLT-2 n'est pas recommandée, à moins qu'un autre facteur précipitant clair ne soit identifié et résolu. Le traitement sera également interrompu chez les patients hospitalisés pour des interventions chirurgicales majeures ou des maladies médicales aiguës. Dans les deux cas, le traitement par les inhibiteurs du SGLT-2 peut être repris une fois l'état du patient stabilisé et seulement après que les évaluations de sécurité nécessaires ont été réalisées. La décision d'arrêter ou d'interrompre puis de reprendre le traitement à l'étude Empagliflozine (Jardiance™) sera documentée dans les notes médicales du participant. Toute décision concernant le retrait de participants de l'étude sera prise par le clinicien de l'étude et l'investigateur principal.

Effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR) Un effet indésirable grave, dont la nature ou la gravité ne correspond pas au résumé des caractéristiques du produit de l'empagliflozine (Jardiance™) sera signalé comme un SUSAR.

Événements indésirables d'intérêts particuliers (AESI) Événements indésirables d'intérêts particuliers (AESI)

• Diminution de la fonction rénale : la valeur de la créatinine montre une augmentation ≥ 2 fois par rapport à la ligne de base et est supérieure à la LSN

• Atteinte hépatique définie par les altérations suivantes des paramètres hépatiques après randomisation lors de la visite 1 : -

  • Élévation de l'AST et/ou de l'ALT ≥ 3 fois la LSN combinée à une élévation de la bilirubine totale ≥ 2 fois la LSN mesurée dans le même échantillon sanguin
  • Élévation isolée de l'AST et/ou de l'ALT ≥ 5 fois la LSN, indépendamment de toute élévation de la bilirubine
• L'acidocétose diabétique (ACD) o L'ACD est définie par les critères diagnostiques du tableau ci-dessous, et tels que définis par l'American Diabetes Association (ADA).

Les enquêteurs doivent noter que tous les critères du tableau 2 (ci-dessous) ne doivent pas s'appliquer pour le diagnostic d'ACD, et le jugement clinique doit également être pris en considération. En raison de son mécanisme d'action, l'Empagliflozine (Jardiance™) peut potentiellement modifier la présentation clinique de l'ACD qui peut survenir à des taux de glucose plasmatiques plus faibles.

Si des AESI se produisent, ils seront signalés au commanditaire et à Boehringer Ingelheim en utilisant la même procédure que la déclaration d'événements indésirables graves (EIG).

Procédures de signalement des événements indésirables graves : - Tous les EIG seront signalés en interne au commanditaire dans un délai d'un jour ouvrable (24 heures) suivant la découverte ou la notification de l'événement. L'EIG sera signalé à l'aide des formulaires appropriés et le rapport immédiat sera fait par écrit et sera suivi d'un rapport écrit détaillé de l'événement. Des informations supplémentaires peuvent être fournies sur demande au promoteur et au comité d'éthique de la recherche (CER) principal (par exemple, en cas de décès). Le chercheur principal ou un autre médecin délégué est responsable de l'examen et de la signature du SAE, ou en leur absence, un autre membre de l'équipe (afin d'éviter un retard).

Le commanditaire procédera à une première vérification des informations et s'assurera qu'elles seront examinées lors de la prochaine réunion de gestion R&D. Toutes les informations SAE doivent être enregistrées sur un formulaire SAE et envoyées au Sponsor. Les informations supplémentaires reçues pour un cas (suivi ou corrections du cas initial) doivent être détaillées sur un nouveau formulaire SAE et envoyées au sponsor.

Le commanditaire signalera tous les SUSAR à la MHRA et au REC concernés. Les SUSAR mortelles ou potentiellement mortelles doivent être signalées dans les 7 jours et toutes les autres SUSAR dans les 15 jours. L'enquêteur en chef informera tous les enquêteurs concernés des informations pertinentes sur les SUSAR qui pourraient nuire à la sécurité des participants. Le promoteur utilisera le résumé des caractéristiques du produit (SmPC) comme information de référence sur l'innocuité (RSI) pour déterminer l'éventualité de tout événement médical indésirable et donc le signalement SAE/SUSAR.

En plus des rapports accélérés ci-dessus, l'investigateur en chef soumettra une fois par an tout au long de l'étude clinique ou sur demande un rapport de mise à jour sur la sécurité du développement (DSUR) à la MHRA et au REC. Le PI informera tous les enquêteurs concernés des informations pertinentes sur les SUSAR qui pourraient nuire à la sécurité des participants.

STATISTIQUES Description des méthodes statistiques :- Les participants recrutés pour l'étude seront comparés au sein et par groupe de traitement. Pour ce dernier, chaque bras de traitement actif, qu'il s'agisse de médicaments, de médicaments et d'un régime de restriction énergétique ou d'un placebo et d'un régime de restriction énergétique, sera comparé au bras placebo seul. Les variables de base seront présentées par bras en utilisant N (%) pour les variables catégorielles et la moyenne (écart type) ou la médiane (intervalle interquartile) selon le cas, pour les variables continues.

Le résultat principal est le changement des hormones de l'appétit entre le départ et la semaine 24 au sein et entre les groupes de traitement. Les valeurs de l'ASC pour les mesures de l'hormone de l'appétit au départ et à 24 semaines seront calculées à l'aide de la règle trapézoïdale. Des tests t appariés ou des tests non paramétriques équivalents seront utilisés pour analyser le changement des hormones de l'appétit au sein des groupes de traitement individuels. Une analyse de variance à sens unique sera utilisée pour calculer les changements moyens de l'AUC de la ligne de base à 24 semaines par groupe de traitement. Les effets ajustés du traitement seront calculés via une analyse de régression linéaire ou des méthodes similaires appropriées, afin de comparer chaque traitement à un placebo. Les modèles incluront une variable de traitement catégorique et seront ajustés pour les facteurs de stratification ; l'âge et l'IMC ainsi que la valeur initiale de l'ASC. Les changements dans les hormones de l'appétit entre le départ et les semaines 2, 6 et 12 seront également analysés à l'aide des mêmes méthodes ; ne représenteront cependant que des analyses générant des hypothèses. De même, les changements globaux des hormones de l'appétit au fil du temps seront analysés à l'aide de modèles multiniveaux, ajustés pour les facteurs de stratification.

L'analyse du résultat principal sera répétée pour les critères d'évaluation secondaires ; changements dans la dépense énergétique au repos, le poids et la composition corporelle, l'activité physique et les paramètres biochimiques par rapport au départ.

Toutes les analyses des données sur les résultats seront effectuées sur une base de cas complets, de sorte que seuls les patients disposant de données complètes seront inclus dans l'analyse. L'intention de traiter et les analyses selon le protocole seront effectuées en tant qu'analyses de sensibilité, en utilisant l'imputation multiple et en incluant uniquement ceux qui restent sur leur régime de traitement pendant la durée de l'étude, respectivement.

Le nombre de participants : - Le calcul de la puissance est basé sur le résultat principal du changement des hormones de l'appétit et un écart type de l'aire sous la courbe de 96,2 pg/ml de PYY total basé sur une étude portant sur l'influence de la résistance et de l'exercice aérobique. sur la faim et les niveaux circulants de PYY total chez les hommes en bonne santé. Pour détecter une différence minimale cliniquement significative de 120 pg/ml dans l'aire sous la courbe de PYY total entre les groupes, nous aurons besoin de 15 participants dans chacun des quatre bras avec une puissance de 80 % et un alpha bilatéral de 1,7 %. Cela permettra trois comparaisons entre les bras. Pour tenir compte d'un taux d'abandon allant jusqu'à 20 %, 19 participants seront nécessaires dans chaque bras ; donc 76 participants seront recrutés au total.

Le niveau de signification statistique : la signification statistique sera prise au niveau de p

Une surveillance régulière sera effectuée conformément aux bonnes pratiques cliniques de la Conférence internationale sur l'harmonisation. Les données seront évaluées pour leur conformité au protocole et leur exactitude par rapport aux documents sources. Conformément aux procédures opérationnelles standard écrites, les moniteurs vérifieront que l'essai clinique est mené et que les données sont générées, documentées et rapportées conformément au protocole, aux bonnes pratiques cliniques et aux exigences réglementaires applicables.

GOUVERNANCE DE L'ÉTUDE L'étude sera menée conformément au cadre de gouvernance de la recherche pour la santé et les services sociaux, ICH GCP et la loi sur la protection des données. Le sponsor responsable de la vérification des accords de gouvernance de la recherche sera l'Université de Leicester. Un comité de pilotage de l'essai (TSC), un comité de surveillance de la sécurité des données (DSMC) et un comité de gestion de projet (PMC) seront mis en place pour soutenir le déroulement de l'étude.