Влияние ингибитора SGLT-2 эмпаглифлозина на аппетит и регулирование веса. (SEESAW)

Из семейства из шести котранспортеров глюкозы натрия два были тщательно изучены на предмет терапевтических показаний, связанных с реабсорбцией глюкозы из клубочкового фильтрата. Котранспортер-1 глюкозы натрия (SGLT-1), который в основном находится как в почечных канальцах, так и в энтероцитах, выстилающих ворсинки кишечника, переносит глюкозу по градиенту концентрации, что приводит к абсорбции глюкозы из кишечника и составляет 10% реабсорбции глюкозы. из почечных канальцев. Котранспортер-2 глюкозы натрия (SGLT-2), который в основном находится в почках, отвечает за реабсорбцию 90% глюкозы, которая фильтруется почечными канальцами. По сравнению со здоровыми людьми SGLT-2 сверхэкспрессирован и сверхактивирован у людей с диабетом 2 типа.

Ингибиторы SGLT-2 представляют собой новый класс сахароснижающих препаратов для лечения диабета 2 типа, которые снижают уровень глюкозы в плазме за счет увеличения экскреции глюкозы с мочой (UGE) до 60–80 г (240–320 килокалорий) в день. Ингибиторы SGLT-1 и комбинированные ингибиторы SGLT-1 и -2 в настоящее время находятся в разработке.

Несколько ингибиторов SGLT-2 коммерчески доступны и лицензированы для использования в Великобритании, включая дапаглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин (Jardiance™). Все они эффективно снижали гликированный гемоглобин (HbA1c) по сравнению с плацебо (средняя разница по сравнению с плацебо -0,66% (95% доверительный интервал, от -0,73% до -0,58%). Они также приводят к потере веса примерно на 1,8 кг по сравнению с плацебо и в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами. Частично эта потеря веса может быть связана с потерей жидкости из-за осмотического диуреза при НГЭ. Вес снижается как за счет подкожных, так и внутренних запасов жировой ткани.

Исследования фазы II показали, что высокоселективный и мощный ингибитор SGLT-2 эмпаглифлозин (Jardiance™) приводит к значительному снижению уровня HbA1c через 12 недель терапии по сравнению с плацебо (HbA1c 0,4-0,6% снижение суточной дозы 5-25 мг, p

Эмпаглифлозин (Jardiance™) лицензирован в Великобритании для лечения сахарного диабета 2 типа. В этом исследовании мы будем использовать эмпаглифлозин (Jardiance™) в соответствии с его лицензированными показаниями и дозировкой. Наиболее распространенные известные побочные эффекты включают грибковые инфекции мочевыводящих путей и половых органов, которые чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, и обычно имеют легкую степень тяжести. Обезвоживание и постуральная гипотензия могут возникать из-за уменьшения объема жидкости и умеренного снижения артериального давления. Также может наблюдаться учащение мочеиспускания. Повышенный риск гипогликемии наблюдается при сочетании эмпаглифлозина (Jardiance™) с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Потеря веса из-за повышенного UGE и чистой потери энергии при приеме ингибиторов SGLT-2 меньше, чем ожидалось, как показали исследования у пациентов с диабетом 2 типа. Эндогенная продукция глюкозы заметно увеличивается при переключении использования субстрата с углеводов на липиды.

При приеме эмпаглифлозина (Jardiance™) в день выделяется до 90 г глюкозы, что эквивалентно 360 килокалориям в день, теряемым из-за глюкозурии. 90-недельное исследование пациентов с диабетом 2 типа, получавших эмпаглифлозин (Jardiance™) в дозе 25 мг в день, показало, что средняя потеря веса составила 3,2 ± 4,2 кг. что соответствует дефициту калорий в 51 ккал/день (межквартильный диапазон 112). Это составило 29%±41% от ожидаемой потери 11,3±3,1 кг. прогнозируется по глюкозурии 206 килокалорий в день с использованием проверенной математической модели (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). Увеличение ежедневного потребления калорий на 269 килокалорий в день [межквартильный диапазон 258] и ежедневный расход энергии, по-видимому, являются адаптивными реакциями из-за терапии эмпаглифлозином (Jardiance™), и рекомендуется комбинация ингибиторов SGLT-2 и ограничения калорий. авторами этого исследования.

Стимуляция аппетита, приводящая к увеличению потребления энергии, может быть основным механизмом дефицита веса. Кроме того, ответ глюкагона увеличивается за счет ингибирования SGLT-2 с использованием эмпаглифлозина (Jardiance™) и дапаглифлозина.

Гормоны аппетита, такие как пептид Y-Y (PYY) и грелин, важны для контроля аппетита и регулирования веса. Они секретируются кишечными L-клетками, которые находятся в дистальном отделе тонкой кишки. Было показано, что грелин, стимулирующий чувство голода, увеличивается с потерей веса и диетами с ограничением энергии. Глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) является еще одним гормоном, который участвует в регуляции аппетита и насыщения наряду с другими гомеостатическими эффектами глюкозы.

Нет исследований, в которых изучалось бы влияние ингибиторов SGLT-2 на гормоны аппетита и влияние на состав тела. Важно понимать эти механизмы, чтобы максимизировать потерю веса, достижимую с помощью этих агентов. Для достижения оптимального клинического эффекта их может потребоваться сочетать с соответствующими диетическими мерами, такими как диеты с ограничением калорийности и гипогликемической терапией, направленной на снижение массы тела или нейтральную по отношению к массе тела. Целью нашего исследования является изучение взаимосвязи между гормонами аппетита и эмпаглифлозином (Jardiance™), чтобы понять основные механизмы наблюдаемой потери веса, которая не совпадает с прогнозируемой для этих препаратов.

Основная цель:

Целью данного исследования является изучение причины несоответствия прогнозируемой и наблюдаемой потери веса при приеме эмпаглифлозина (Jardiance™) путем измерения регуляции аппетита.

Второстепенные цели:

Определить влияние эмпаглифлозина (Jardiance™) на расход энергии в состоянии покоя и изменение общей массы тела и состава тела.

Конечные точки исследования:

Первичной конечной точкой является влияние эмпаглифлозина (Jardiance™) на гормоны аппетита (особенно на общий PYY) после лечения в течение 24 недель.

Вторичные конечные точки, которые являются исследовательскими, влияют на:

(i) Гормоны аппетита грелин и GLP-1 и восприятие аппетита (ii) Общая масса тела и изменение состава тела (жировая и безжировая масса) (iii) Расход энергии в состоянии покоя (iv) Физическая активность (v) Изменения в крови и моче биохимические показатели.

Это исследование представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проводившееся в течение 24 недель у мужчин и женщин в постменопаузе с диабетом 2 типа при контроле образа жизни или стабильной дозе метформина только для сравнения влияния эмпаглифлозина (Jardiance™) на аппетит и регуляцию веса. по сравнению с плацебо и диетой с ограничением энергии.

Исходно участники будут рандомизированы в одну из четырех групп: (i) эмпаглифлозин (Jardiance™) 25 мг один раз в день (ii) эмпаглифлозин (Jardiance™) 25 мг один раз в день и диета с ограничением энергии (iii) плацебо (iv) плацебо и ограничение энергии диета Участники будут разделены по возрасту и ИМТ. ПОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Выход участника: Каждый участник имеет право выйти из исследования в любое время без объяснения причин. Исследователь может исключить участника из исследования в любое время, если сочтет это необходимым. Причина отмены будет зафиксирована в ИРК и медицинской документации. Если участник выбывает из исследования из-за нежелательного явления, исследователь организует последующие визиты или телефонные звонки до тех пор, пока нежелательное явление не разрешится или не стабилизируется. Продолжительность наблюдения за безопасностью будет составлять не менее пяти периодов полураспада исследуемого препарата. Период полувыведения эмпаглифлозина (Jardiance™) составляет 12,4 часа, поэтому продолжительность наблюдения за безопасностью будет округлена до 72 часов (или 3 дней). Участник будет исключен из исследования, если он потеряет дееспособность, и данные, собранные до этого момента, будут использованы для анализа. Поскольку анализ будет проводиться на основе намерения лечиться, будет проведен анализ всех данных участников, получающих исследуемое лекарство (например, большинство анализов безопасности), и данные будут внесены в базу данных даже после того, как участник выбыл из исследования.

Исходные данные: Исходные документы — это оригинальные документы, данные и записи, из которых будут получены данные CRF участников. К ним относятся, помимо прочего, больничные записи (из которых история болезни и предыдущее и одновременное лечение будут обобщены в ИРК), клинические и амбулаторные карты, лабораторные и аптечные записи, дневники, микрофиши, рентгенограммы и корреспонденция. Во всех документах, относящихся к конкретному исследованию, кроме подписанного согласия, участник будет упоминаться только по номеру/коду участника исследования, а не по имени.

Управление лекарственными препаратами: Лицензированный продукт Эмпаглифлозин (Jardiance™) будет обрабатываться в соответствии с внутренними протоколами аптек университетских больниц Лестера.

Соблюдение условий исследуемого лечения: - Участники будут проинструктированы возвращать все неиспользованные или частично использованные лекарства и упаковку от использованных лекарств при каждом посещении. Исследователь может отозвать участников, если посчитает, что соблюдение дозы неудовлетворительно.

Сопутствующее лечение: На протяжении всего исследования исследователи смогут назначать любые сопутствующие лекарства или методы лечения, которые будут сочтены необходимыми для обеспечения адекватной поддерживающей терапии, за исключением тех, которые перечислены в критериях исключения. Если они необходимы, участник будет отозван. Любое лекарство, кроме исследуемого, принимаемое во время исследования, будет зарегистрировано в ИРК. Противопоказаниями к применению во время исследования будут любые другие сахароснижающие препараты, кроме метформина. Терапия петлевыми диуретиками также противопоказана. Поскольку исследуемый препарат эмпаглифлозин (Jardiance™), плацебо и метформин не вызывают гипогликемию, от участников не ожидается проведения домашнего мониторинга уровня глюкозы в крови во время исследования.

ОТЧЕТЫ О БЕЗОПАСНОСТИ Ожидаемые серьезные нежелательные явления/реакции (СНЯ):- Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдаемыми при применении эмпаглифлозина (Jardiance™), являются инфекции мочевыводящих путей и микотические грибковые инфекции (например, баланит) и истощение объема, приводящее к обезвоживанию, постуральной гипотензии и головокружению. Если эти события приведут к госпитализации участника, они потребуют немедленного сообщения исследовательской группе. В противном случае они будут рассматриваться как НЯ и должны быть представлены исследовательской группе в течение 2 рабочих дней.

Нарушения функции почек и печени также будут тщательно контролироваться в рамках обычных визитов в рамках исследования, и о любом значительном клиническом ухудшении функции почек и/или печени будет сообщено как о СНЯ. Серьезным ухудшением функции почек, которое следует классифицировать как СНЯ, является снижение рСКФ до уровня менее 30 мл/мин/1,73 м2. Серьезное ухудшение функции печени будет классифицироваться как СНЯ, если АЛТ (аланинаминотрансфераза) или АСТ (аспартатаминотрансфераза) в 3 раза превышают верхнюю границу нормы.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США недавно сообщило о кетоацидозе и диабетическом кетоацидозе (ДКА) как о возможном серьезном SAE, возникающем при использовании ингибитора SGLT-2. Участники будут находиться под пристальным наблюдением на предмет развития этого СНЯ, и им будет рекомендовано немедленно обратиться к врачу, если у них появятся такие симптомы, как затрудненное дыхание, тошнота, рвота, боль в животе, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость, анорексия, чрезмерная жажда, обезвоживание, низкое потребление пищи, потеря веса, инфекция, плохой контроль диабета и/или лишь умеренное повышение уровня глюкозы.

У пациентов с подозрением или диагнозом ДКА лечение ингибиторами SGLT-2 следует немедленно прекратить. Возобновление лечения ингибитором SGLT-2 у пациентов с предшествующим ДКА во время лечения ингибитором SGLT-2 не рекомендуется, если не выявлен и не устранен другой явный провоцирующий фактор. Лечение также будет прервано у пациентов, госпитализированных в связи с серьезными хирургическими вмешательствами или острыми заболеваниями. В обоих случаях лечение ингибиторами SGLT-2 можно возобновить после стабилизации состояния пациента и только после проведения необходимых оценок безопасности. Решение о прекращении или прерывании и последующем возобновлении исследуемого лечения эмпаглифлозином (Jardiance™) будет задокументировано в медицинских записях участника. Любые решения относительно исключения участников из исследования будут приниматься клиническим врачом-исследователем и главным исследователем.

Подозрение на непредвиденные серьезные побочные реакции (SUSAR) Серьезная побочная реакция, характер или тяжесть которой не соответствует Сводным характеристикам продукта для эмпаглифлозина (Jardiance™), будет зарегистрирована как SUSAR.

Нежелательные явления, представляющие особый интерес (AESI) Нежелательные явления, представляющие особый интерес (AESI)

• Снижение функции почек: уровень креатинина увеличивается в ≥ 2 раз по сравнению с исходным уровнем и превышает ВГН.

• Повреждение печени, определяемое следующими изменениями параметров печени после рандомизации при первом посещении:

  • Повышение уровня АСТ и/или АЛТ ≥3 раз выше ВГН в сочетании с повышением общего билирубина ≥2 раз выше ВГН, измеренного в одном и том же образце крови
  • Изолированное повышение АСТ и/или АЛТ ≥5 раз выше ВГН независимо от любого повышения билирубина
• Диабетический кетоацидоз (ДКА) o ДКА определяется диагностическими критериями, приведенными в таблице ниже, и согласно определению Американской диабетической ассоциации (ADA).

Исследователи должны отметить, что не все критерии в Таблице 2 (ниже) должны применяться для диагностики ДКА, а также следует принимать во внимание клиническую оценку. Из-за своего механизма действия эмпаглифлозин (Jardiance™) потенциально может изменить клиническую картину ДКА, которая может возникнуть при более низких уровнях глюкозы в плазме.

В случае возникновения каких-либо нежелательных явлений о них будет сообщено Спонсору и компании «Берингер Ингельхайм» с использованием той же процедуры, что и сообщение о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ).

Процедуры сообщения о серьезных нежелательных явлениях: - Обо всех СНЯ будет сообщаться Спонсору в течение одного рабочего дня (24 часов) после обнаружения или уведомления о событии. О SAE будет сообщено с использованием соответствующих форм, и немедленный отчет будет составлен в письменной форме, за которым последует подробный письменный отчет о событии. Дополнительная информация может быть предоставлена ​​по запросу спонсору и главному комитету по этике исследований (REC) (например, в случае смерти). Главный исследователь или другой делегированный врач несет ответственность за рассмотрение и подписание SAE, а в его отсутствие — другой член группы (во избежание задержки).

Спонсор проведет первоначальную проверку информации и обеспечит ее рассмотрение на следующем собрании руководства НИОКР. Вся информация SAE должна быть записана в форме SAE и отправлена ​​Спонсору. Дополнительная информация, полученная по делу (дополнение или исправления к исходному делу), должна быть подробно описана в новой форме SAE и отправлена ​​Спонсору.

Спонсор будет сообщать обо всех SUSAR в MHRA и соответствующий REC. О смертельных или угрожающих жизни SUSAR следует сообщать в течение 7 дней, а обо всех других SUSAR — в течение 15 дней. Главный исследователь проинформирует всех заинтересованных исследователей о соответствующей информации о SUSAR, которая может отрицательно сказаться на безопасности участников. Спонсор будет использовать Сводку характеристик продукта (SmPC) в качестве справочной информации о безопасности (RSI) при определении ожидаемости любых неблагоприятных медицинских происшествий и, таким образом, при составлении отчетов SAE/SUSAR.

В дополнение к ускоренному отчету, указанному выше, главный исследователь будет представлять один раз в год в течение всего клинического исследования или по запросу в MHRA и REC обновленный отчет о безопасности развития (DSUR). PI будет информировать всех заинтересованных исследователей о соответствующей информации о SUSAR, которые могут неблагоприятно повлиять на безопасность участников.

СТАТИСТИКА Описание статистических методов: Участники, набранные для исследования, будут сравниваться внутри и по группам лечения. Что касается последнего, каждая группа активного лечения, будь то лекарства, лекарства и диета с ограничением энергии или плацебо и диета с ограничением энергии, будет сравниваться с группой только плацебо. Исходные переменные будут представлены по группам с использованием N (%) для категориальных переменных и среднего значения (стандартное отклонение) или медианы (межквартильный диапазон), в зависимости от ситуации, для непрерывных переменных.

Первичным результатом является изменение уровня гормонов аппетита по сравнению с исходным уровнем до 24-й недели внутри и между группами лечения. Значения AUC для измерения гормона аппетита на исходном уровне и через 24 недели будут рассчитываться с использованием правила трапеций. Парные t-тесты или эквивалентные непараметрические тесты будут использоваться для анализа изменений гормонов аппетита в отдельных группах лечения. Односторонний дисперсионный анализ будет использоваться для расчета средних изменений AUC от исходного уровня до 24 недель по группам лечения. Скорректированные эффекты лечения будут рассчитаны с помощью линейного регрессионного анализа или аналогичных подходящих методов для сравнения каждого лечения с плацебо. Модели будут включать категориальную переменную лечения и будут скорректированы с учетом факторов стратификации; возраст и ИМТ, а также исходное значение AUC. Изменения гормонов аппетита от исходного уровня до 2, 6 и 12 недель также будут проанализированы с использованием тех же методов; однако будет представлять только анализ, генерирующий гипотезы. Точно так же общие изменения гормонов аппетита с течением времени будут проанализированы с использованием многоуровневых моделей с поправкой на факторы стратификации.

Анализ первичного исхода будет повторен для вторичных конечных точек; изменения расхода энергии в покое, веса и состава тела, физической активности и биохимических параметров по сравнению с исходным уровнем.

Все анализы данных об исходах будут проводиться на основе полного случая, поэтому в анализ будут включены только те пациенты, у которых есть полные данные. Намерение лечить и анализы в соответствии с протоколом будут проводиться как анализы чувствительности с использованием множественного вменения и с включением только тех, кто остается на своем режиме лечения на время исследования, соответственно.

Количество участников: расчет мощности основан на первичном результате изменения гормонов аппетита и стандартном отклонении площади под кривой 96,2 пг/мл общего PYY на основе исследования влияния сопротивления и аэробных упражнений. на голод и циркулирующие уровни общего PYY у здоровых мужчин. Чтобы обнаружить минимальную клинически значимую разницу в 120 пг/мл в площади под кривой общего PYY между группами, нам потребуется по 15 участников в каждой из четырех групп с мощностью 80% и двусторонней альфой 1,7%. Это позволит провести три сравнения между руками. Для учета отсева до 20% в каждой группе потребуется 19 участников; таким образом, всего будет набрано 76 участников.

Уровень статистической значимости: Статистическая значимость будет принята на уровне p.

Регулярный мониторинг будет проводиться в соответствии с Международной конференцией по гармонизации надлежащей клинической практики. Данные будут оцениваться на предмет соответствия протоколу и точности по отношению к исходным документам. Следуя письменным стандартным операционным процедурам, наблюдатели проверят, что клиническое исследование проводится, а данные генерируются, документируются и сообщаются в соответствии с протоколом, Надлежащей клинической практикой и применимыми нормативными требованиями.

УПРАВЛЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЕМ Исследование будет проводиться в соответствии с Концепцией управления исследованиями в области здравоохранения и социального обеспечения, ICH GCP и Законом о защите данных. Спонсором, ответственным за проверку механизмов управления исследованиями, будет Университет Лестера. Для поддержки проведения исследования будут созданы Руководящий комитет по испытаниям (TSC), Комитет по мониторингу безопасности данных (DSMC) и Комитет по управлению проектом (PMC).