Auswirkungen des SGLT-2-Inhibitors Empagliflozin auf die Appetit- und Gewichtsregulierung. (SEESAW)

Aus einer Familie von sechs Natriumglukose-Cotransportern wurden zwei ausgiebig auf therapeutische Indikationen untersucht, die eine Glukose-Reabsorption aus dem glomerulären Filtrat beinhalten. Natriumglukose-Cotransporter-1 (SGLT-1), der hauptsächlich sowohl im Nierentubulus als auch in Enterozyten vorkommt, die die Darmzotten auskleiden, transportiert Glukose über einen Konzentrationsgradienten, was zur Glukoseabsorption aus dem Darm führt und 10 % der Glukoserückresorption ausmacht aus den Nierentubuli. Natriumglukose-Cotransporter-2 (SGLT-2), der hauptsächlich in den Nieren vorkommt, ist für die Resorption von 90 % der Glukose verantwortlich, die von den Nierentubuli gefiltert wird. Im Vergleich zu gesunden Personen wird SGLT-2 bei Typ-2-Diabetes überexprimiert und überaktiviert.

SGLT-2-Hemmer sind eine neue Klasse blutzuckersenkender Medikamente zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, die den Plasmaglukosespiegel senken, indem sie die Glukoseausscheidung im Urin (UGE) um bis zu 60-80 g (240-320 Kilokalorien) pro Tag erhöhen. SGLT-1-Inhibitoren und kombinierte SGLT-1- und -2-Inhibitoren befinden sich derzeit in der Entwicklung.

Mehrere SGLT-2-Hemmer sind im Handel erhältlich und zur Verwendung in Großbritannien zugelassen, darunter Dapagliflozin, Canagliflozin und Empagliflozin (Jardiance™). Sie alle senken das glykierte Hämoglobin (HbA1c) effektiv im Vergleich zu Placebo (mittlere Differenz vs. Placebo -0,66 % (95 % Konfidenzintervall, -0,73 % bis -0,58 %). Sie führen auch zu einem Gewichtsverlust von etwa 1,8 kg im Vergleich zu Placebo und in Kombination mit anderen oralen hypoglykämischen Medikamenten. Ein Teil dieses Gewichtsverlusts kann auf Flüssigkeitsverlust aufgrund osmotischer Diurese von UGE zurückgeführt werden. Gewicht wird sowohl von den subkutanen als auch von den viszeralen Speichern von Fettgewebe verloren.

Phase-II-Studien haben gezeigt, dass der hochselektive und potente SGLT-2-Hemmer Empagliflozin (Jardiance™) nach 12-wöchiger Therapie im Vergleich zu Placebo (HbA1c 0,4–0,6 %) zu einer signifikanten Senkung des HbA1c-Spiegels führt. Reduktion mit 5-25mg Tagesdosis, p

Empagliflozin (Jardiance™) ist im Vereinigten Königreich zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen. In dieser Studie werden wir Empagliflozin (Jardiance™) gemäß den zugelassenen Indikationen und Dosierungen verwenden. Zu den häufigsten bekannten Nebenwirkungen gehören mykotische Infektionen der Harnwege und der Genitalien, die bei Frauen häufiger als bei Männern auftreten und im Allgemeinen von geringem Schweregrad sind. Dehydration und orthostatische Hypotonie können aufgrund von Volumenmangel und mäßiger Blutdrucksenkung auftreten. Es kann auch zu einer erhöhten Harnfrequenz kommen. Ein erhöhtes Hypoglykämierisiko wird beobachtet, wenn Empagliflozin (Jardiance™) mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin kombiniert wird.

Der Gewichtsverlust durch erhöhten UGE- und Nettoenergieverlust mit SGLT-2-Inhibitoren ist geringer als erwartet, wie Studien an Patienten mit Typ-2-Diabetes gezeigt haben. Die endogene Glukoseproduktion wird mit der Verschiebung der Substratverwertung von Kohlenhydraten zu Lipiden deutlich erhöht.

Mit Empagliflozin (Jardiance™) werden bis zu 90 g Glukose pro Tag ausgeschieden, was 360 Kilokalorien pro Tag entspricht, die durch Glykosurie verloren gehen. Eine 90-wöchige Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg täglich behandelt wurden, zeigte, dass der durchschnittliche Gewichtsverlust 3,2 ± 4,2 kg betrug was einem Kaloriendefizit von 51 Kilokalorien/Tag entspricht (Interquartilsabstand 112). Dies waren 29 % ± 41 % des erwarteten Verlusts von 11,3 ± 3,1 kg durch Glykosurie von 206 Kilokalorien pro Tag unter Verwendung eines validierten mathematischen Modells vorhergesagt (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). Eine Erhöhung der täglichen Kalorienaufnahme um 269 Kilokalorien/Tag [Interquartilbereich 258] und des täglichen Energieverbrauchs scheinen die Anpassungsreaktionen aufgrund der Therapie mit Empagliflozin (Jardiance™) zu sein, und die Kombination von SGLT-2-Inhibitoren und Kalorienrestriktion wurde empfohlen von den Autoren dieser Studie.

Die Stimulation des Appetits, die zu einer erhöhten Energieaufnahme führt, kann der zugrunde liegende Mechanismus für dieses Gewichtsverlustdefizit sein. Darüber hinaus wird die Glukagonreaktion durch SGLT-2-Hemmung unter Verwendung von Empagliflozin (Jardiance™) und Dapagliflozin verstärkt.

Appetithormone wie das Peptid Y-Y (PYY) und Ghrelin sind wichtig für die Kontrolle des Appetits und die Gewichtsregulierung. Sie werden von intestinalen L-Zellen sezerniert, die sich im distalen Dünndarm befinden. Es hat sich gezeigt, dass Ghrelin, das den Hunger anregt, mit Gewichtsabnahme und Energieeinschränkungsdiäten zunimmt. Glukagon-ähnliches Peptid 1 (GLP-1) ist ein weiteres Hormon, das neben anderen homöostatischen Wirkungen von Glukose an der Regulierung von Appetit und Sättigung beteiligt ist.

Es gibt keine Studien, die den Einfluss von SGLT-2-Hemmern auf Appetithormone und die Wirkung auf die Körperzusammensetzung untersucht haben. Es ist wichtig, diese Mechanismen zu verstehen, um den mit diesen Wirkstoffen erreichbaren Gewichtsverlust zu maximieren. Sie müssen möglicherweise mit geeigneten diätetischen Maßnahmen wie kalorienreduzierten Diäten und gewichtsreduzierenden oder gewichtsneutralen hypoglykämischen Therapien kombiniert werden, um einen optimalen klinischen Nutzen zu erzielen. Das Ziel unserer Studie ist es, die Beziehung zwischen Appetithormonen und Empagliflozin (Jardiance™) zu untersuchen, um die zugrunde liegenden Mechanismen für den beobachteten Gewichtsverlust zu verstehen, der nicht mit dem für diese Wirkstoffe vorhergesagten übereinstimmt.

Hauptziel:

Das Ziel dieser Studie ist es, die Ursache für die Diskrepanz zwischen vorhergesagtem und beobachtetem Gewichtsverlust mit Empagliflozin (Jardiance™) zu untersuchen, indem die Appetitregulation gemessen wird.

Sekundäre Ziele:

Bestimmung der Wirkung von Empagliflozin (Jardiance™) auf den Energieverbrauch im Ruhezustand und die Veränderung des Gesamtkörpergewichts und der Körperzusammensetzung.

Endpunkte der Studie:

Der primäre Endpunkt ist die Wirkung auf Appetithormone (insbesondere Gesamt-PYY) mit Empagliflozin (Jardiance™) nach 24-wöchiger Behandlung.

Sekundäre Endpunkte, die explorativ sind, wirken sich auf Folgendes aus:

(i) Appetithormone Ghrelin und GLP-1 und Appetitwahrnehmung (ii) Gesamtkörpergewicht und Veränderung der Körperzusammensetzung (Fett und fettfreie Masse) (iii) Energieverbrauch im Ruhezustand (iv) Körperliche Aktivität (v) Veränderung von Blut und Urin biochemische Parameter.

Diese Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die über 24 Wochen mit männlichen und postmenopausalen weiblichen Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes unter Lebensstilkontrolle oder stabiler Metformindosis durchgeführt wurde, um nur die Wirkungen von Empagliflozin (Jardiance™) auf Appetit und Gewichtsregulierung zu vergleichen im Vergleich zu Placebo und Energierestriktionsdiät.

Die Teilnehmer werden zu Studienbeginn einem von vier Armen zugeteilt: (i) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg einmal täglich (ii) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg einmal täglich und Energieeinschränkungsdiät (iii) Placebo (iv) Placebo und Energieeinschränkung Ernährung Die Teilnehmer werden nach Alter und BMI stratifiziert. STUDIENVERFAHREN Rücktritt des Teilnehmers: Jeder Teilnehmer hat das Recht, jederzeit ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten. Der Prüfarzt kann einen Teilnehmer jederzeit aus der Studie ausschließen, wenn dies für erforderlich erachtet wird. Der Grund für den Entzug wird im CRF und in den Krankenakten festgehalten. Wenn der Teilnehmer aufgrund eines unerwünschten Ereignisses zurückgezogen wird, arrangiert der Prüfarzt Nachsorgeuntersuchungen oder Telefonanrufe, bis das unerwünschte Ereignis abgeklungen oder stabilisiert ist. Die Dauer der Sicherheits-Follow-ups beträgt mindestens fünf Halbwertszeiten der Studienmedikation. Die Halbwertszeit von Empagliflozin (Jardiance™) beträgt 12,4 Stunden, daher wird die Dauer der Sicherheitsnachsorge auf mindestens 72 Stunden (oder 3 Tage) aufgerundet. Der Teilnehmer wird bei Kapazitätsverlust aus der Studie genommen und die bis dahin gesammelten Daten werden zur Analyse verwendet. Da die Analyse auf Intention-to-treat-Basis erfolgt, werden alle Daten der Teilnehmer analysiert, die die Studienmedikation erhalten (z. die meisten Sicherheitsanalysen) und Daten werden auch nach dem Ausscheiden des Teilnehmers aus der Studie in die Datenbank aufgenommen.

Quelldaten:- Quelldokumente sind Originaldokumente, Daten und Aufzeichnungen, aus denen die CRF-Daten der Teilnehmer bezogen werden. Dazu gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Krankenhausunterlagen (aus denen die Krankengeschichte und frühere und gleichzeitige Medikation im CRF zusammengefasst werden), Kranken- und Praxisakten, Labor- und Apothekenunterlagen, Tagebücher, Mikrofiches, Röntgenaufnahmen und Korrespondenz. Auf allen studienspezifischen Dokumenten, mit Ausnahme der unterschriebenen Einverständniserklärung, wird der Teilnehmer nur mit der Nummer/dem Code des Studienteilnehmers und nicht mit seinem Namen genannt.

Arzneimittelmanagement:- Das lizenzierte Produkt Empagliflozin (Jardiance™) wird gemäß den internen Protokollen der Apotheken der Universitätskliniken von Leicester gehandhabt.

Einhaltung der Studienbehandlung:- Die Teilnehmer werden angewiesen, alle unbenutzten oder teilweise verwendeten Medikamente und Verpackungen von gebrauchten Medikamenten bei jedem Besuch zurückzugeben. Der Prüfarzt kann die Teilnehmer zurückziehen, wenn sie der Meinung sind, dass die Dosis-Compliance nicht zufriedenstellend ist.

Begleitmedikation:- Während der gesamten Studie können die Prüfärzte alle Begleitmedikationen oder Behandlungen verschreiben, die als notwendig erachtet werden, um eine angemessene unterstützende Behandlung zu gewährleisten, mit Ausnahme derjenigen, die in den Ausschlusskriterien aufgeführt sind. Werden diese benötigt, wird der Teilnehmer zurückgezogen. Alle Medikamente, mit Ausnahme der während der Studie eingenommenen Studienmedikation, werden im CRF erfasst. Zu den kontraindizierten Medikamenten während der Studie gehören alle anderen blutzuckersenkenden Therapien außer Metformin. Eine Therapie mit Schleifendiuretika ist ebenfalls kontraindiziert. Da das Studienmedikament Empagliflozin (Jardiance™), Placebo und Metformin keine Hypoglykämie verursachen, wird von den Teilnehmern nicht erwartet, dass sie während der Studie eine Blutzuckermessung zu Hause durchführen.

SICHERHEITSMELDUNGEN Erwartete schwerwiegende unerwünschte Ereignisse/Reaktionen (SAE):- Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei Empagliflozin (Jardiance™) beobachtet wurden, sind Infektionen der Harnwege und mykotische Pilzinfektionen (z. Balanitis) und Volumenmangel, der zu Dehydratation, orthostatischer Hypotonie und Schwindel führt. Wenn diese Ereignisse zu einem Krankenhausaufenthalt des Teilnehmers führen, müssen sie dem Studienteam unverzüglich gemeldet werden. Andernfalls werden sie als AE behandelt und müssen dem Studienteam innerhalb von 2 Arbeitstagen gemeldet werden.

Anomalien der Nieren- und Leberfunktion werden im Rahmen der üblichen Studienvisiten ebenfalls engmaschig überwacht und jede signifikante klinische Verschlechterung der Nieren- und/oder Leberfunktion wird als SUE gemeldet. Eine als SUE zu klassifizierende schwerwiegende Verschlechterung der Nierenfunktion ist eine Verringerung der eGFR auf weniger als 30 ml/min/1,73 m2. Eine schwerwiegende Verschlechterung der Leberfunktion wird als SUE eingestuft, wenn ALT (Alanin-Aminotransferase) oder AST (Aspartat-Aminotransferase) 3 x höher als die obere Grenze des Normalwerts ist.

Ketoazidose und diabetische Ketoazidose (DKA) wurden kürzlich von der US Food and Drugs Administration als mögliche schwerwiegende SAE gemeldet, die bei der Anwendung von SGLT-2-Inhibitoren auftreten können. Die Teilnehmer werden engmaschig auf die Entwicklung dieses SUE überwacht und angewiesen, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome wie Atembeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verwirrtheit, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schläfrigkeit, Anorexie, übermäßigen Durst, Dehydration, geringe Nahrungsaufnahme, Gewichtsverlust, Infektion, schlechte Diabeteskontrolle und/oder nur mäßig erhöhte Glukosespiegel.

Bei Patienten mit Verdacht auf oder Diagnose einer DKA wird die Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren sofort abgebrochen. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren bei Patienten mit vorheriger DKA während einer Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren wird nicht empfohlen, es sei denn, ein anderer eindeutiger auslösender Faktor wird identifiziert und behoben. Die Behandlung wird auch bei Patienten unterbrochen, die wegen größerer chirurgischer Eingriffe oder akuter medizinischer Erkrankungen ins Krankenhaus eingeliefert werden. In beiden Fällen kann die Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren wieder aufgenommen werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat und die erforderlichen Sicherheitsbewertungen durchgeführt wurden. Die Entscheidung, das Studienmedikament Empagliflozin (Jardiance™) zu beenden oder zu unterbrechen und anschließend wieder aufzunehmen, wird in den Krankenakten des Teilnehmers dokumentiert. Alle Entscheidungen über den Rückzug von Teilnehmern aus der Studie werden vom Studienarzt und dem Hauptprüfarzt getroffen.

Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSAR) Eine schwerwiegende Nebenwirkung, deren Art oder Schwere nicht mit der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Empagliflozin (Jardiance™) übereinstimmt, wird als SUSAR gemeldet.

Unerwünschte Ereignisse von besonderen Interessen (AESI) Unerwünschte Ereignisse von besonderen Interessen (AESI)

• Eingeschränkte Nierenfunktion: Der Kreatininwert zeigt einen ≥ 2-fachen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert und liegt über dem ULN

• Leberschädigung, definiert durch die folgenden Veränderungen der Leberparameter nach Randomisierung bei Visite 1:-

  • Erhöhung von AST und/oder ALT ≥ 3-facher ULN kombiniert mit einer Erhöhung des Gesamt-Bilirubins ≥ 2-facher ULN, gemessen in derselben Blutentnahmeprobe
  • Isolierte Erhöhung von AST und/oder ALT ≥5-facher ULN unabhängig von einer Bilirubinerhöhung
• Diabetische Ketoazidose (DKA) o DKA wird durch die diagnostischen Kriterien in der folgenden Tabelle und gemäß der Definition der American Diabetes Association (ADA) definiert.

Prüfer sollten beachten, dass nicht alle Kriterien in Tabelle 2 (unten) für die Diagnose einer DKA gelten müssen, und dass auch die klinische Beurteilung berücksichtigt werden sollte. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Empagliflozin (Jardiance™) möglicherweise das klinische Erscheinungsbild von DKA verändern, das bei niedrigeren Plasmaglukosespiegeln auftreten kann.

Wenn AESIs auftreten, werden sie dem Sponsor und Boehringer Ingelheim unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie bei der Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) gemeldet.

Meldeverfahren für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: Alle SUE werden dem Sponsor innerhalb eines Arbeitstages (24 Stunden) nach Entdeckung oder Benachrichtigung des Ereignisses intern gemeldet. Die SAE wird unter Verwendung geeigneter Formulare gemeldet und die sofortige Meldung erfolgt schriftlich, gefolgt von einem ausführlichen schriftlichen Bericht über das Ereignis. Zusätzliche Informationen können dem Sponsor und dem Hauptforschungsethikausschuss (REC) auf Anfrage zur Verfügung gestellt werden (z. B. im Todesfall). Der leitende Prüfarzt oder ein anderer delegierter Arzt ist für die Überprüfung und Abzeichnung des SAE verantwortlich, oder in dessen Abwesenheit ein anderes Mitglied des Teams (um Verzögerungen zu vermeiden).

Der Sponsor führt eine erste Überprüfung der Informationen durch und stellt sicher, dass sie beim nächsten F&E-Management-Meeting überprüft werden. Alle SAE-Informationen müssen auf einem SAE-Formular erfasst und an den Sponsor gesendet werden. Zusätzliche Informationen, die für einen Fall erhalten wurden (Nachverfolgung oder Korrekturen des ursprünglichen Falls), müssen auf einem neuen SAE-Formular aufgeführt und an den Sponsor gesendet werden.

Der Sponsor wird alle SUSARs der MHRA und dem betreffenden REC melden. Tödliche oder lebensbedrohliche SUSARs müssen innerhalb von 7 Tagen und alle anderen SUSARs innerhalb von 15 Tagen gemeldet werden. Der leitende Ermittler informiert alle betroffenen Ermittler über relevante Informationen über SUSARs, die die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen könnten. Der Sponsor verwendet die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) als Referenzsicherheitsinformationen (RSI), wenn er die Erwartung eines unerwünschten medizinischen Ereignisses und damit die SAE/SUSAR-Meldung bestimmt.

Zusätzlich zu der oben genannten beschleunigten Berichterstattung reicht der leitende Prüfarzt während der gesamten klinischen Studie einmal jährlich oder auf Anfrage einen Entwicklungssicherheitsbericht (DSUR) bei der MHRA und dem REC ein. Der PI informiert alle betroffenen Prüfer über relevante Informationen über SUSARs, die die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen könnten.

STATISTIK Beschreibung der statistischen Methoden: Die für die Studie rekrutierten Teilnehmer werden innerhalb und nach Behandlungsgruppe verglichen. Für letzteres wird jeder aktive Behandlungsarm, ob Medikamente, Medikamente und energiereduzierte Diät oder Placebo und energiereduzierte Diät, mit dem Placebo-Arm verglichen. Baseline-Variablen werden nach Arm dargestellt, wobei N (%) für kategoriale Variablen und Mittelwert (Standardabweichung) oder Median (Interquartilbereich) je nach Bedarf für kontinuierliche Variablen verwendet werden.

Das primäre Ergebnis ist die Veränderung der Appetithormone vom Ausgangswert bis Woche 24 innerhalb und zwischen den Behandlungsgruppen. AUC-Werte für Appetithormonmessungen zu Studienbeginn und nach 24 Wochen werden nach der Trapezregel berechnet. Gepaarte t-Tests oder gleichwertige nichtparametrische Tests werden verwendet, um die Veränderung der Appetithormone innerhalb der einzelnen Behandlungsgruppen zu analysieren. Eine Einweg-Varianzanalyse wird verwendet, um die mittleren Veränderungen der AUC vom Ausgangswert bis zu 24 Wochen nach Behandlungsgruppe zu berechnen. Angepasste Behandlungseffekte werden mittels linearer Regressionsanalyse oder ähnlich geeigneter Methoden berechnet, um jede Behandlung mit Placebo zu vergleichen. Die Modelle enthalten eine kategoriale Behandlungsvariable und werden an Stratifizierungsfaktoren angepasst; Alter und BMI sowie AUC-Ausgangswert. Veränderungen der Appetithormone vom Ausgangswert bis zu den Wochen 2, 6 und 12 werden ebenfalls mit den gleichen Methoden analysiert; stellt jedoch nur hypothesengenerierende Analysen dar. In ähnlicher Weise werden die Gesamtveränderungen der Appetithormone im Laufe der Zeit mithilfe von Mehrebenenmodellen analysiert, die um Schichtungsfaktoren bereinigt werden.

Die Analyse für das primäre Ergebnis wird für sekundäre Endpunkte wiederholt; Änderungen des Energieverbrauchs im Ruhezustand, des Gewichts und der Körperzusammensetzung, der körperlichen Aktivität und der biochemischen Parameter gegenüber dem Ausgangswert.

Alle Analysen der Outcome-Daten werden auf Basis vollständiger Fälle durchgeführt, sodass nur die Patienten mit vollständigen Daten in die Analyse eingeschlossen werden. Intention-to-treat- und Per-Protocol-Analysen werden als Sensitivitätsanalysen durchgeführt, wobei multiple Imputationen verwendet werden und nur diejenigen einbezogen werden, die für die Dauer der Studie auf ihrem Behandlungsschema bleiben.

Die Anzahl der Teilnehmer:- Die Leistungsberechnung basiert auf dem primären Ergebnis der Veränderung der Appetithormone und einer Standardabweichung der Fläche unter der Kurve von 96,2 pg/ml des Gesamt-PYY, basierend auf einer Studie, die den Einfluss von Widerstand und Aerobic-Übungen untersucht auf Hunger und zirkulierende Gesamtspiegel von PYY bei gesunden Männern. Um einen minimalen klinisch signifikanten Unterschied von 120 pg/ml in der Fläche unter der Kurve des Gesamt-PYY zwischen den Gruppen zu erkennen, benötigen wir 15 Teilnehmer in jedem der vier Arme mit 80 % Leistung und zweiseitigem Alpha von 1,7 %. Dies ermöglicht drei Vergleiche zwischen Waffen. Um bis zu 20 % Abbruch auszugleichen, sind 19 Teilnehmer in jedem Arm erforderlich; daher werden insgesamt 76 Teilnehmer rekrutiert.

Die Ebene der statistischen Signifikanz: Die statistische Signifikanz wird auf der Ebene von p angenommen

Eine regelmäßige Überwachung wird gemäß der International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice durchgeführt. Die Daten werden auf Einhaltung des Protokolls und Genauigkeit in Bezug auf Quelldokumente ausgewertet. Gemäß den schriftlichen Standardarbeitsanweisungen überprüfen die Monitore, ob die klinische Studie durchgeführt und die Daten in Übereinstimmung mit dem Protokoll, der guten klinischen Praxis und den geltenden behördlichen Anforderungen generiert, dokumentiert und gemeldet werden.

STUDIENGOVERNANCE Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Research Governance Framework for Health and Social Care, ICH GCP und dem Datenschutzgesetz durchgeführt. Der Sponsor, der für die Überprüfung der Governance-Regelungen für die Forschung verantwortlich ist, ist die University of Leicester. Ein Trial Steering Committee (TSC), Data Safety Monitoring Committee (DSMC) und Project Management Committee (PMC) werden eingerichtet, um die Durchführung der Studie zu unterstützen.