SGLT-2 抑制剂 Empagliflozin 对食欲和体重调节的影响。 (SEESAW)

在六种钠葡萄糖协同转运蛋白家族中，有两种已针对涉及从肾小球滤液重吸收葡萄糖的治疗适应症进行了广泛研究。 钠葡萄糖协同转运蛋白 1 (SGLT-1) 主要存在于肾小管和肠绒毛内壁的肠细胞中，通过浓度梯度转移葡萄糖，导致葡萄糖从肠道吸收，占葡萄糖重吸收的 10%来自肾小管。 钠葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT-2) 主要存在于肾脏中，负责重吸收 90% 被肾小管过滤的葡萄糖。 与健康个体相比，SGLT-2 在 2 型糖尿病患者中过度表达和过度激活。

SGLT-2 抑制剂是一类用于治疗 2 型糖尿病的新型降糖药物，它通过每天增加高达 60-80 克（240-320 千卡）的尿糖排泄量 (UGE) 来降低血浆葡萄糖水平。 SGLT-1 抑制剂和联合 SGLT-1 和 -2 抑制剂目前正在开发中。

几种 SGLT-2 抑制剂已上市并在英国获得使用许可，包括达格列净、卡格列净和恩格列净 (Jardiance™)。 与安慰剂相比，它们都能有效降低糖化血红蛋白 (HbA1c)（与安慰剂的平均差异为 -0.66%（95% 置信区间，-0.73% 至 -0.58%）。 与安慰剂相比以及与其他口服降糖药联合使用时，它们还可使体重减轻约 1.8 公斤。 部分体重减轻可归因于 UGE 的渗透性利尿作用导致的体液流失。皮下和内脏储存的脂肪组织都会减轻体重。

II 期研究表明，与安慰剂相比（HbA1c 0.4-0.6%），高度选择性和有效的 SGLT-2 抑制剂 Empagliflozin (Jardiance™) 在治疗 12 周后可显着降低 HbA1c 水平 每日剂量减少 5-25mg，p

Empagliflozin (Jardiance™) 在英国获得许可用于 2 型糖尿病管理。 在这项研究中，我们将根据其许可的适应症和剂量使用 Empagliflozin (Jardiance™)。 最常见的已知副作用包括泌尿道和生殖器真菌感染，这种感染在女性中比在男性中更常见，而且通常严重程度较轻。 由于血容量减少和适度降低血压，可能会发生脱水和体位性低血压。 也可能出现尿频增加。 当 Empagliflozin (Jardiance™) 与磺脲类药物或胰岛素联用时，观察到低血糖风险增加。

2 型糖尿病患者的研究表明，使用 SGLT-2 抑制剂增加 UGE 和净能量损失导致的体重减轻低于预期。 随着底物利用从碳水化合物转移到脂质，内源性葡萄糖产量显着增加。

Empagliflozin (Jardiance™) 每天排出多达 90 克葡萄糖，相当于糖尿每天损失 360 千克卡路里。 一项为期 90 周的 2 型糖尿病患者接受 Empagliflozin (Jardiance™) 25mg 治疗的周研究表明，平均体重减轻为 3.2±4.2kg 代表 51 千克卡路里/天的卡路里不足（四分位间距 112）。 这是预期减重 11.3±3.1 公斤的 29%±41% 使用经过验证的数学模型 (http://bwsimulator.niddk.nih.gov)，根据每天 206 千克卡路里的糖尿预测。 每日卡路里摄入量增加 269 千克/天 [四分位间距 258] 和每日能量消耗似乎是由于 Empagliflozin (Jardiance™) 治疗和 SGLT-2 抑制剂与卡路里限制相结合的适应性反应由这项研究的作者。

导致能量摄入增加的食欲刺激可能是这种减肥不足的潜在机制。 此外，使用 Empagliflozin (Jardiance™) 和 dapagliflozin 抑制 SGLT-2 可增加胰高血糖素反应。

Y-Y (PYY) 肽和生长素释放肽等食欲激素在控制食欲和体重调节方面很重要。 它们由位于小肠远端的肠 L 细胞分泌。 刺激饥饿的胃饥饿素已被证明会随着体重减轻和能量限制饮食而增加。 胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 是另一种参与调节食欲和饱腹感以及其他葡萄糖稳态作用的激素。

没有研究调查过 SGLT-2 抑制剂对食欲激素的影响以及对身体成分的影响。 了解这些机制对于最大限度地减轻这些药物的减肥效果至关重要。 它们可能需要与适当的饮食措施相结合，例如能量限制饮食和减肥或体重中性降糖疗法，以获得最佳临床益处。 我们研究的目的是探索食欲激素和 Empagliflozin (Jardiance™) 之间的关系，以了解观察到的体重减轻的潜在机制，这与这些药物的预测不等同。

主要目标：

本研究的目的是通过测量食欲调节来调查使用 Empagliflozin (Jardiance™) 预测和观察到的体重减轻差异的原因。

次要目标：

确定 Empagliflozin (Jardiance™) 对静息能量消耗以及总体重和身体成分变化的影响。

研究终点：

主要终点是使用 Empagliflozin (Jardiance™) 治疗 24 周后对食欲激素（特别是总 PYY）的影响。

探索性的次要终点影响：

(i) 食欲激素 ghrelin 和 GLP-1 以及食欲感知 (ii) 总体重和身体成分的变化（脂肪和无脂肪质量） (iii) 静息能量消耗 (iv) 身体活动 (v) 血液和尿液的变化生化参数。

本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在 2 型糖尿病男性和绝经后女性参与者中进行了超过 24 周的生活方式控制或稳定的二甲双胍剂量，仅用于比较 Empagliflozin (Jardiance™) 对食欲和体重调节的影响与安慰剂和能量限制饮食相比。

参与者将在基线时随机分配到四个组之一：- (i) Empagliflozin (Jardiance™) 25mg 每天一次 (ii) Empagliflozin (Jardiance™) 25mg 每天一次和能量限制饮食 (iii) 安慰剂 (iv) 安慰剂和能量限制饮食 参与者将根据年龄和 BMI 进行分层。 研究行为 参与者退出：- 每个参与者都有权随时退出研究，无需给出理由。 如果认为有必要，研究者可以随时终止参与者的研究。 退出的原因将记录在 CRF 和病历中。 如果参与者因不良事件退出，研究者将安排后续访问或电话，直到不良事件得到解决或稳定。 安全随访的持续时间至少为研究药物的五个半衰期。 Empagliflozin (Jardiance™) 的半衰期为 12.4 小时，因此安全跟进的持续时间将四舍五入为至少 72 小时（或 3 天）。 如果参与者失去能力，他们将退出研究，到那时为止收集的数据将用于分析。 由于分析将基于意向性治疗，因此将分析接受研究药物的参与者的所有数据（例如 大多数安全性分析），即使参与者退出研究，数据也将被录入数据库。

源数据：- 源文件是原始文件、数据和记录，参与者的 CRF 数据将从中获取。 这些包括但不限于医院记录（病史以及既往和同时服用的药物将从中汇总到 CRF 中）、临床和办公室图表、实验室和药房记录、日记、缩微胶片、射线照片和信件。 在所有特定于研究的文件中，除了签署的同意书之外，参与者将仅通过研究参与者编号/代码而不是姓名来提及。

药物管理：- 许可产品 Empagliflozin (Jardiance™) 将根据莱斯特大学医院药房内部协议进行处理。

遵守研究治疗：- 将指示参与者在每次就诊时归还所有未使用或部分使用的药物和已用药物的包装。 如果研究者认为剂量依从性不令人满意，研究者可能会撤回参与者。

伴随药物：- 在整个研究过程中，研究人员将能够开出任何被认为是提供充分支持性护理所必需的伴随药物或治疗，排除标准中列出的那些除外。 如果需要这些，参与者将被取消。 除研究期间服用的研究药物外，任何药物都将记录在 CRF 中。 研究期间的禁忌药物将包括除二甲双胍以外的任何其他降糖疗法。 髓袢利尿剂治疗也是禁忌的。 由于研究药物 Empagliflozin (Jardiance™)、安慰剂和二甲双胍不会引起低血糖，因此预计参与者不会在研究期间进行家庭血糖监测。

安全报告预期的严重不良事件/反应 (SAE)：- Empagliflozin (Jardiance™) 最常见的不良事件是尿路和真菌性真菌感染（例如 龟头炎）和容量不足导致脱水、体位性低血压和头晕。 如果这些事件导致参与者住院，则需要立即向研究团队报告。 否则，他们将被视为 AE，需要在 2 个工作日内向研究团队报告。

作为常规研究访问的一部分，还将密切监测肾功能和肝功能异常，并且肾功能和/或肝功能的任何显着临床恶化都将报告为 SAE。 归类为 SAE 的肾功能严重恶化将是 eGFR 降低至低于 30ml/min/1.73m2。 如果 ALT（丙氨酸氨基转移酶）或 AST（天冬氨酸氨基转移酶）比正常上限高 3 倍，则肝功能严重恶化将被归类为 SAE。

酮症酸中毒和糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 最近已被美国食品和药物管理局报告为使用 SGLT-2 抑制剂时可能发生的严重严重不良事件。 将密切监测参与者是否出现这种严重不良事件，如果参与者出现呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、意识模糊、异常疲劳或嗜睡、厌食、口渴、脱水、食物摄入量低、体重减轻、感染、糖尿病控制不佳和/或血糖水平仅适度升高。

对于怀疑或诊断为 DKA 的患者，将立即停止使用 SGLT-2 抑制剂进行治疗。 除非确定并解决另一个明确的诱发因素，否则不建议在接受 SGLT-2 抑制剂治疗期间对既往 DKA 患者重新开始 SGLT-2 抑制剂治疗。 因重大外科手术或急性内科疾病住院的患者也将中断治疗。 在这两种情况下，一旦患者病情稳定并且仅在进行了必要的安全评估后，才可以重新开始使用 SGLT-2 抑制剂进行治疗。 停止或中断并随后重新开始研究治疗 Empagliflozin (Jardiance™) 的决定将记录在参与者的医疗记录中。 关于参与者退出研究的任何决定将由研究临床医生和首席研究员做出。

疑似意外严重不良反应 (SUSAR) 严重不良反应，其性质或严重程度与 Empagliflozin (Jardiance™) 的产品特性总结不一致，将被报告为 SUSAR。

特殊利益不良事件 (AESI) 特殊利益不良事件 (AESI)

• 肾功能下降：肌酐值比基线增加 ≥ 2 倍且高于 ULN

• 肝损伤由以下肝脏参数在访问 1 随机化后的改变定义：-

  • AST 和/或 ALT 升高≥3 倍 ULN 并结合在同一抽血样本中测得的总胆红素升高≥2 倍 ULN
  • 单独的 AST 和/或 ALT 升高 ≥ 5 倍 ULN，与任何胆红素升高无关
• 糖尿病酮症酸中毒 (DKA) o DKA 由下表中的诊断标准定义，并由美国糖尿病协会 (ADA) 定义。

研究者应注意，并非表 2（下）中的所有标准都需要适用于 DKA 的诊断，还应考虑临床判断。 由于其作用机制，Empagliflozin (Jardiance™) 可能会改变 DKA 的临床表现，这种表现可能发生在较低的血浆葡萄糖水平。

如果发生任何 AESI，将使用与报告严重不良事件 (SAE) 相同的程序将其报告给主办方和勃林格殷格翰。

严重不良事件的报告程序：- 所有 SAE 将在发现或通知事件后的一个工作日（24 小时）内向申办者内部报告。 将使用适当的表格报告 SAE，并立即以书面形式报告，随后应附有详细的事件书面报告。 如果向申办者和主要研究伦理委员会 (REC) 提出要求，可以提供其他信息（例如，在死亡的情况下）。 首席研究员或其他授权医师负责审查和签署 SAE，或者在他们缺席的情况下，由团队的另一名成员负责（以避免延误）。

赞助商将对信息进行初步检查，并确保在下一次研发管理会议上对其进行审查。 所有 SAE 信息都必须记录在 SAE 表格中并发送给赞助商。 收到的案件的额外信息（对原始案件的跟进或更正）需要在新的 SAE 表格中详细说明并发送给主办方。

发起人将向 MHRA 和相关的 REC 报告所有 SUSAR。 致命或危及生命的 SUSAR 必须在 7 天内报告，所有其他 SUSAR 必须在 15 天内报告。 首席调查员将告知所有相关调查员有关可能对参与者安全产生不利影响的 SUSAR 的相关信息。 在确定任何不良医疗事件的预期以及 SAE/SUSAR 报告时，申办者将使用产品特性摘要 (SmPC) 作为参考安全信息 (RSI)。

除了上述快速报告之外，首席研究员将在整个临床研究期间每年一次或根据要求向 MHRA 和 REC 提交一份发展安全更新报告 (DSUR)。 PI 将告知所有相关调查人员有关可能对参与者安全产生不利影响的 SUSAR 的相关信息。

统计 统计方法的描述：- 研究招募的参与者将在治疗组内和治疗组之间进行比较。 对于后者，每个积极治疗组，无论是药物治疗、药物治疗和能量限制饮食，还是安慰剂和能量限制饮食，都将与仅使用安慰剂的组进行比较。 基线变量将由 arm 使用 N (%) 表示分类变量，使用平均值（标准差）或中值（四分位间距）表示连续变量。

主要结果是治疗组内和治疗组之间食欲激素从基线到第 24 周的变化。 将使用梯形规则计算基线和 24 周时食欲激素测量值的 AUC 值。 配对 t 检验或等效的非参数检验将用于分析各个治疗组内食欲激素的变化。 一种方法的方差分析将用于计算治疗组从基线到 24 周的 AUC 平均变化。 将通过线性回归分析或类似的适当方法计算调整后的治疗效果，以将每种治疗与安慰剂进行比较。 模型将包括一个分类治疗变量，并将针对分层因素进行调整；年龄和 BMI 以及基线 AUC 值。 食欲激素从基线到第 2、6 和 12 周的变化也将使用相同的方法进行分析；然而将仅代表假设生成分析。 同样，将使用多级模型分析食欲激素随时间的总体变化，并根据分层因素进行调整。

将针对次要终点重复对主要结果的分析；与基线相比，静息能量消耗、体重和身体成分、体力活动和生化参数的变化。

所有结果数据的分析都将在完整病例的基础上进行，因此只有那些数据完整的患者才会被纳入分析。 治疗意向分析和按照方案分析将作为敏感性分析进行，分别使用多重插补并仅包括在研究期间继续接受其治疗方案的那些人。

参与者人数：- 功效计算基于食欲激素变化的主要结果和总 PYY 曲线下面积的标准偏差 96.2pg/ml，基于一项研究阻力和有氧运动影响的研究对健康男性饥饿和总 PYY 循环水平的影响。 为了检测组间总 PYY 曲线下面积的最小临床显着差异 120pg/ml，我们将要求四组各有 15 名参与者，功率为 80%，双侧 alpha 为 1.7%。 这将允许武器之间的三个比较。 为了解决高达 20% 的辍学率，每组需要 19 名参与者；因此，总共将招募 76 名参与者。

统计显着性水平：- 统计显着性将在 p 水平上进行

将根据国际协调良好临床实践会议进行定期监测。 将评估数据是否符合协议以及与源文件相关的准确性。 按照书面标准操作程序，监督员将验证临床试验的进行以及数据的生成、记录和报告是否符合方案、良好临床实践和适用的监管要求。

研究治理 本研究将根据健康和社会保健研究治理框架、ICH GCP 和数据保护法进行。 负责检查研究治理安排的赞助商将是莱斯特大学。 将成立试验指导委员会 (TSC)、数据安全监测委员会 (DSMC) 和项目管理委员会 (PMC) 以支持研究的开展。