Efectos de la empagliflozina del inhibidor de SGLT-2 sobre la regulación del apetito y el peso. (SEESAW)

De una familia de seis cotransportadores de sodio y glucosa, dos se han estudiado ampliamente para indicaciones terapéuticas relacionadas con la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular. El cotransportador de glucosa de sodio-1 (SGLT-1), que se encuentra principalmente tanto en el túbulo renal como en los enterocitos que recubren las vellosidades intestinales, transfiere la glucosa a través de un gradiente de concentración que da como resultado la absorción de glucosa del intestino y representa el 10 % de la reabsorción de glucosa de los túbulos renales. El cotransportador de glucosa de sodio-2 (SGLT-2), que se encuentra principalmente en los riñones, es responsable de reabsorber el 90% de la glucosa que es filtrada por los túbulos renales. En comparación con las personas sanas, SGLT-2 se sobreexpresa y sobreactiva en las personas con diabetes tipo 2.

Los inhibidores de SGLT-2 son una nueva clase de medicamentos hipoglucemiantes para el tratamiento de la diabetes tipo 2 que reducen los niveles de glucosa en plasma al aumentar la excreción urinaria de glucosa (UGE) hasta 60-80 g (240-320 kilocalorías) por día. Los inhibidores de SGLT-1 y los inhibidores combinados de SGLT-1 y -2 están actualmente en desarrollo.

Varios inhibidores de SGLT-2 están disponibles comercialmente y autorizados para su uso en el Reino Unido, incluidos dapagliflozin, canagliflozin y Empagliflozin (Jardiance™). Todos reducen la hemoglobina glucosilada (HbA1c) de forma eficaz en comparación con el placebo (diferencia de medias frente al placebo -0,66 % (intervalo de confianza del 95 %, -0,73 % a -0,58 %). También provocan una pérdida de peso de aproximadamente 1,8 kg en comparación con el placebo y en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes orales. Parte de esta pérdida de peso se puede atribuir a la pérdida de líquidos debido a la diuresis osmótica de UGE. El peso se pierde a partir de las reservas subcutáneas y viscerales de tejido adiposo.

Los estudios de fase II han demostrado que el inhibidor de SGLT-2 altamente selectivo y potente Empagliflozin (Jardiance™) da como resultado reducciones significativas en el nivel de HbA1c después de 12 semanas de terapia en comparación con el placebo (HbA1c 0.4-0.6% reducción con dosis diaria de 5-25 mg, p

Empagliflozin (Jardiance™) está autorizado en el Reino Unido para su uso en el control de la diabetes tipo 2. En este estudio, usaremos Empagliflozin (Jardiance™) de acuerdo con las indicaciones y dosis autorizadas. Los efectos secundarios conocidos más comunes incluyen infecciones micóticas genitales y del tracto urinario, que son más frecuentes en mujeres que en hombres y generalmente de gravedad leve. La deshidratación y la hipotensión postural pueden ocurrir debido a la depleción de volumen y la disminución moderada de la presión arterial. También puede ocurrir un aumento de la frecuencia urinaria. Se observa un mayor riesgo de hipoglucemia cuando Empagliflozin (Jardiance™) se combina con sulfonilureas o insulina.

La pérdida de peso por el aumento de la UGE y la pérdida neta de energía con los inhibidores de SGLT-2 es menor de lo esperado, como lo muestran los estudios en pacientes con diabetes tipo 2. La producción de glucosa endógena aumenta notablemente con el cambio de la utilización de sustrato de carbohidratos a lípidos.

Se excretan hasta 90 g de glucosa por día con Empagliflozin (Jardiance™), lo que equivale a 360 kilocalorías por día perdidas por glucosuria. Un estudio de 90 semanas de pacientes con diabetes tipo 2 tratados con Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg diarios mostró que la pérdida de peso promedio fue de 3,2 ± 4,2 kg lo que representa un déficit calórico de 51 kilo Calorías/día (rango intercuartílico 112). Esto fue el 29 %±41 % de la pérdida esperada de 11,3±3,1 kg predicho por glucosuria de 206 kilocalorías por día utilizando un modelo matemático validado (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). Un aumento en la ingesta calórica diaria de 269 kilocalorías/día [rango intercuartílico 258] y el gasto energético diario parecen ser las respuestas adaptativas debidas a la terapia con empagliflozina (Jardiance™) y se ha recomendado la combinación de inhibidores de SGLT-2 y restricción calórica por los autores de este estudio.

La estimulación del apetito que resulta en una mayor ingesta de energía puede ser el mecanismo subyacente de este déficit de pérdida de peso. Además, la respuesta del glucagón aumenta con la inhibición de SGLT-2 usando Empagliflozin (Jardiance™) y dapagliflozin.

Las hormonas del apetito como el péptido Y-Y (PYY) y la grelina son importantes en el control del apetito y la regulación del peso. Son secretados por las células L intestinales que se encuentran en el intestino delgado distal. Se ha demostrado que la grelina, que estimula el hambre, aumenta con la pérdida de peso y las dietas de restricción energética. El péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) es otra hormona que participa en la regulación del apetito y la saciedad junto con otros efectos homeostáticos de la glucosa.

No hay estudios que hayan investigado el impacto de los inhibidores de SGLT-2 sobre las hormonas del apetito y el efecto sobre la composición corporal. Es esencial comprender estos mecanismos para maximizar la pérdida de peso que se puede lograr con estos agentes. Es posible que deban combinarse con medidas dietéticas apropiadas, como dietas de restricción de energía y terapias hipoglucemiantes de peso neutral o de reducción de peso para obtener un beneficio clínico óptimo. El objetivo de nuestro estudio es explorar la relación entre las hormonas del apetito y la empagliflozina (Jardiance™) para comprender los mecanismos subyacentes de la pérdida de peso observada que no coincide con la predicha para estos agentes.

Objetivo primario:

El objetivo de este estudio es investigar la causa de la discrepancia en la pérdida de peso prevista y observada con Empagliflozin (Jardiance™) midiendo la regulación del apetito.

Objetivos secundarios:

Determinar los efectos de Empagliflozin (Jardiance™) sobre el gasto de energía en reposo y el cambio en el peso corporal total y la composición corporal.

Puntos finales del estudio:

El criterio principal de valoración es el efecto sobre las hormonas del apetito (específicamente PYY total) con Empagliflozin (Jardiance™) después del tratamiento durante 24 semanas.

Los criterios de valoración secundarios, que son exploratorios, afectan a:

(i) Hormonas del apetito grelina y GLP-1 y percepción del apetito (ii) Peso corporal total y cambio en la composición corporal (masa grasa y libre de grasa) (iii) Gasto de energía en reposo (iv) Actividad física (v) Cambio en sangre y orina parámetros bioquímicos.

Este estudio es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado durante 24 semanas en participantes masculinos y femeninos posmenopáusicos con diabetes tipo 2 en control del estilo de vida o dosis estable de metformina solo para comparar los efectos de Empagliflozin (Jardiance™) en la regulación del apetito y el peso. en comparación con el placebo y la dieta de restricción de energía.

Los participantes serán asignados al azar a uno de los cuatro brazos al inicio: (i) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg una vez al día (ii) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg una vez al día y dieta de restricción energética (iii) Placebo (iv) Placebo y restricción energética Dieta Los participantes serán estratificados por edad e IMC. CONDUCTA DEL ESTUDIO Retiro del participante: cada participante tiene derecho a retirarse del estudio en cualquier momento sin necesidad de dar una razón. El investigador puede suspender a un participante del estudio en cualquier momento si lo considera necesario. El motivo del retiro se registrará en el CRF y en los registros médicos. Si el participante se retira debido a un evento adverso, el investigador organizará visitas de seguimiento o llamadas telefónicas hasta que el evento adverso se haya resuelto o estabilizado. La duración de los seguimientos de seguridad será de al menos cinco vidas medias del medicamento del estudio. La vida media de Empagliflozin (Jardiance™) es de 12,4 horas, por lo que la duración de los seguimientos de seguridad se redondeará para que sea de al menos 72 horas (o 3 días). El participante será retirado del estudio si pierde la capacidad y los datos recopilados hasta ese momento se utilizarán para el análisis. Dado que el análisis se realizará por intención de tratar, se analizarán todos los datos de los participantes que reciben la medicación del estudio (p. la mayoría de los análisis de seguridad) y los datos se admitirán en la base de datos incluso después de que el participante se haya retirado del estudio.

Datos de origen: los documentos de origen son documentos, datos y registros originales de los que se obtendrán los datos del CRF de los participantes. Estos incluyen, pero no se limitan a, registros hospitalarios (de los cuales el historial médico y la medicación anterior y concurrente se resumirán en el CRF), gráficos clínicos y de oficina, registros de laboratorio y farmacia, diarios, microfichas, radiografías y correspondencia. En todos los documentos específicos del estudio, aparte del consentimiento firmado, se hará referencia al participante solo por el número/código del participante del estudio, y no por su nombre.

Manejo de medicamentos: el producto con licencia Empagliflozin (Jardiance™) se manejará de acuerdo con los protocolos internos de farmacia de los Hospitales Universitarios de Leicester.

Cumplimiento del tratamiento del estudio: se indicará a los participantes que devuelvan todos los medicamentos sin usar o parcialmente usados ​​y los envases de los medicamentos usados ​​en cada visita. El Investigador puede retirar a los participantes si considera que el cumplimiento de la dosis no es satisfactorio.

Medicamentos concomitantes: a lo largo del estudio, los investigadores podrán recetar cualquier medicamento o tratamiento concomitante que se considere necesario para brindar una atención de apoyo adecuada, excepto los enumerados en los criterios de exclusión. Si estos son requeridos, el participante será retirado. Cualquier medicamento, que no sea el medicamento del estudio tomado durante el estudio, se registrará en el CRF. Los medicamentos contraindicados durante el estudio incluirán cualquier otra terapia para reducir la glucosa además de la metformina. La terapia con diuréticos de asa también estará contraindicada. Dado que el fármaco del estudio Empagliflozin (Jardiance™), el placebo y la metformina no causan hipoglucemia, no se espera que los participantes realicen controles de glucosa en sangre en el hogar durante el estudio.

INFORMES DE SEGURIDAD Reacciones/eventos adversos graves esperados (SAE): - Los eventos adversos más comunes que se observan con Empagliflozin (Jardiance™) son las infecciones fúngicas micóticas y del tracto urinario (p. balanitis) y pérdida de volumen que conduce a deshidratación, hipotensión postural y mareos. Si estos eventos conducen a la hospitalización del participante, requerirán un informe inmediato al equipo de estudio. De lo contrario, serán tratados como EA y deberán informarse al equipo de estudio dentro de los 2 días hábiles.

Las anomalías de la función renal y hepática también se controlarán de cerca como parte de las visitas habituales del estudio y cualquier deterioro clínico significativo de la función renal y/o hepática se informará como SAE. Un deterioro grave de la función renal para ser clasificado como SAE será una reducción de la TFGe a menos de 30 ml/min/1,73 m2. Un deterioro grave de la función hepática se clasificará como SAE si la ALT (alanina aminotransferasa) o la AST (aspartato aminotransferasa) es 3 veces mayor que el límite superior normal.

La Cetoacidosis y la Cetoacidosis Diabética (CAD) han sido reportadas recientemente como posibles SAE graves que ocurren con el uso de inhibidores SGLT-2 por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Los participantes serán monitoreados de cerca para el desarrollo de este SAE y se les recomendará que busquen atención médica de inmediato si experimentan síntomas como dificultad para respirar, náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión, fatiga o somnolencia inusual, anorexia, sed excesiva, deshidratación, bajo consumo de alimentos, pérdida de peso, infección, control deficiente de la diabetes y/o aumento moderado de los niveles de glucosa.

En pacientes en los que se sospeche o se diagnostique CAD, se suspenderá inmediatamente el tratamiento con inhibidores de SGLT-2. No se recomienda reiniciar el tratamiento con inhibidores de SGLT-2 en pacientes con cetoacidosis diabética previa mientras reciben tratamiento con inhibidores de SGLT-2 a menos que se identifique y resuelva otro factor desencadenante claro. El tratamiento también se interrumpirá en pacientes hospitalizados por procedimientos quirúrgicos mayores o enfermedades médicas agudas. En ambos casos, el tratamiento con inhibidores de SGLT-2 puede reiniciarse una vez que el estado del paciente se haya estabilizado y solo una vez que se hayan realizado las evaluaciones de seguridad necesarias. La decisión de detener o interrumpir y posteriormente reiniciar el tratamiento del estudio Empagliflozin (Jardiance™) se documentará en la historia clínica del participante. Cualquier decisión relacionada con el retiro de participantes del estudio será tomada por el médico del estudio y el investigador principal.

Reacciones adversas graves inesperadas sospechosas (SUSAR) Una reacción adversa grave, cuya naturaleza o gravedad no concuerde con el resumen de las características del producto para empagliflozina (Jardiance™), se informará como una SUSAR.

Eventos Adversos de Interés Especial (AESI) Eventos Adversos de Interés Especial (AESI)

• Disminución de la función renal: el valor de creatinina muestra un aumento de ≥ 2 veces desde el inicio y está por encima del LSN

• Lesión hepática definida por las siguientes alteraciones de los parámetros hepáticos después de la aleatorización en la visita 1:-

  • Elevación de AST y/o ALT ≥ 3 veces el ULN combinada con una elevación de la bilirrubina total ≥ 2 veces el ULN medido en la misma muestra de extracción de sangre
  • Elevación aislada de AST y/o ALT≥5 veces el LSN independientemente de cualquier elevación de bilirrubina
• Cetoacidosis diabética (CAD) o La CAD se define según los criterios de diagnóstico de la siguiente tabla y según la definición de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA).

Los investigadores deben tener en cuenta que no todos los criterios de la Tabla 2 (a continuación) deben aplicarse para el diagnóstico de CAD, y también se debe tener en cuenta el juicio clínico. Debido a su mecanismo de acción, la empagliflozina (Jardiance™) puede modificar potencialmente la presentación clínica de la CAD, que puede ocurrir con niveles de glucosa en plasma más bajos.

Si se produce algún AESI, se informará al patrocinador ya Boehringer Ingelheim mediante el mismo procedimiento que se utiliza para informar eventos adversos graves (SAE).

Procedimientos de notificación de eventos adversos graves: todos los SAE se informarán internamente al patrocinador dentro de un día hábil (24 horas) del descubrimiento o notificación del evento. El SAE se informará utilizando los formularios apropiados y el informe inmediato se hará por escrito y deberá ser seguido por un informe escrito detallado del evento. Se puede proporcionar información adicional si se solicita al Patrocinador y al Comité de Ética de Investigación (REC) principal (por ejemplo, en caso de muerte). El Investigador Principal u otro médico delegado es responsable de la revisión y firma del SAE, o en su ausencia, otro miembro del equipo (para evitar una demora).

El patrocinador realizará una verificación inicial de la información y se asegurará de que se revise en la próxima reunión de gestión de I+D. Toda la información de SAE debe registrarse en un formulario de SAE y enviarse al Patrocinador. La información adicional recibida para un caso (seguimiento o correcciones al caso original) debe detallarse en un nuevo formulario SAE y enviarse al Patrocinador.

El patrocinador informará todos los SUSAR a la MHRA y al REC correspondiente. Los SUSAR fatales o que amenazan la vida deben informarse dentro de los 7 días y todos los demás SUSAR dentro de los 15 días. El Investigador Jefe informará a todos los investigadores interesados ​​sobre la información relevante sobre SUSAR que podría afectar negativamente la seguridad de los participantes. El patrocinador utilizará el resumen de las características del producto (SmPC) como la información de seguridad de referencia (RSI) al determinar la expectativa de cualquier evento médico adverso y, por lo tanto, el informe SAE/SUSAR.

Además de los informes acelerados anteriores, el investigador jefe presentará una vez al año durante el estudio clínico o, previa solicitud, un Informe de actualización de seguridad del desarrollo (DSUR) a la MHRA y al REC. El PI informará a todos los investigadores interesados ​​sobre la información relevante sobre SUSAR que podría afectar negativamente la seguridad de los participantes.

ESTADÍSTICAS Descripción de los métodos estadísticos: los participantes reclutados para el estudio se compararán dentro y por grupo de tratamiento. Para este último, cada brazo de tratamiento activo, ya sea medicación, medicación y dieta de restricción energética o placebo y dieta de restricción energética, se comparará con el brazo de solo placebo. Las variables de referencia se presentarán por brazo utilizando N (%) para variables categóricas y media (desviación estándar) o mediana (rango intercuartílico) según corresponda, para variables continuas.

El resultado primario es el cambio en las hormonas del apetito desde el inicio hasta la semana 24 dentro y entre los grupos de tratamiento. Los valores de AUC para las mediciones de la hormona del apetito al inicio ya las 24 semanas se calcularán utilizando la regla trapezoidal. Se utilizarán pruebas t pareadas o pruebas no paramétricas equivalentes para analizar el cambio en las hormonas del apetito dentro de los grupos de tratamiento individuales. Se utilizará un análisis de varianza de una vía para calcular los cambios medios en el AUC desde el inicio hasta las 24 semanas por grupo de tratamiento. Los efectos del tratamiento ajustados se calcularán mediante un análisis de regresión lineal o métodos apropiados similares, para comparar cada tratamiento con el placebo. Los modelos incluirán una variable de tratamiento categórica y se ajustarán por factores de estratificación; la edad y el IMC, así como el valor AUC inicial. Los cambios en las hormonas del apetito desde el inicio hasta las semanas 2, 6 y 12 también se analizarán utilizando los mismos métodos; sin embargo, representará únicamente análisis generadores de hipótesis. De manera similar, los cambios generales en las hormonas del apetito a lo largo del tiempo se analizarán utilizando modelos de niveles múltiples, ajustados por factores de estratificación.

El análisis del resultado primario se repetirá para los criterios de valoración secundarios; cambios en el gasto de energía en reposo, el peso y la composición corporal, la actividad física y los parámetros bioquímicos desde el inicio.

Todos los análisis de los datos de resultado se realizarán en base a casos completos, por lo que solo se incluirán en el análisis aquellos pacientes con datos completos. Los análisis por intención de tratar y por protocolo se llevarán a cabo como análisis de sensibilidad, usando imputación múltiple e incluyendo solo a aquellos que permanecen en su régimen de tratamiento durante la duración del estudio, respectivamente.

Número de participantes: el cálculo de la potencia se basa en el resultado primario de cambio en las hormonas del apetito y una desviación estándar del área bajo la curva de 96,2 pg/ml de PYY total según un estudio que analiza la influencia de la resistencia y el ejercicio aeróbico. sobre el hambre y los niveles circulantes de PYY total en hombres sanos. Para detectar una diferencia mínima clínicamente significativa de 120 pg/ml en el área bajo la curva de PYY total entre los grupos, necesitaremos 15 participantes en cada uno de los cuatro brazos con una potencia del 80 % y un alfa bilateral del 1,7 %. Esto permitirá tres comparaciones entre brazos. Para dar cuenta de hasta un 20% de abandono, se requerirán 19 participantes en cada brazo; por lo tanto, se reclutarán 76 participantes en total.

El nivel de significación estadística: - La significancia estadística se tomará en el nivel de p

Se realizará un seguimiento regular de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas. Se evaluará el cumplimiento de los datos con el protocolo y la precisión en relación con los documentos de origen. Siguiendo los procedimientos operativos estándar escritos, los monitores verificarán que el ensayo clínico se lleve a cabo y que los datos se generen, documenten e informen de conformidad con el protocolo, las buenas prácticas clínicas y los requisitos reglamentarios aplicables.

GOBERNANZA DEL ESTUDIO El estudio se llevará a cabo de acuerdo con el Marco de gobernanza de la investigación para la atención sanitaria y social, ICH GCP y la Ley de protección de datos. El Patrocinador responsable de verificar los acuerdos de gobernanza de la investigación será la Universidad de Leicester. Se establecerá un Comité Directivo de Prueba (TSC), un Comité de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMC) y un Comité de Gestión de Proyecto (PMC) para apoyar la ejecución del estudio.