Az SGLT-2 gátló empagliflozin hatása az étvágyra és a súlyszabályozásra. (SEESAW)

A hat nátrium-glükóz-kotranszporter családból kettőt alaposan tanulmányoztak terápiás indikációkra, amelyek magukban foglalják a glükóz glomeruláris szűrletből történő visszaszívását. A nátrium-glükóz kotranszporter-1 (SGLT-1), amely főként a vesetubulusban és a bélbolyhokat borító enterocitákban található, a glükózt egy koncentrációgradiensen keresztül viszi át, ami a glükóz felszívódását eredményezi a bélből, és a glükóz reabszorpció 10%-át teszi ki. a vesetubulusokból. A nátrium-glükóz társtranszporter-2 (SGLT-2), amely többnyire a vesében található, felelős a vesetubulusok által kiszűrt glükóz 90%-ának visszaszívásáért. Az egészséges egyénekhez képest az SGLT-2 túlzottan expresszálódik és túlzottan aktiválódik a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőkben.

Az SGLT-2 gátlók a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló glükózcsökkentő gyógyszerek új osztályát jelentik, amelyek csökkentik a plazma glükózszintjét azáltal, hogy napi 60-80 g-mal (240-320 kiló kalória) növelik a vizelettel történő glükózkiválasztást (UGE). Az SGLT-1 gátlók és a kombinált SGLT-1 és -2 gátlók jelenleg fejlesztés alatt állnak.

Számos SGLT-2-inhibitor kapható a kereskedelemben, és az Egyesült Királyságban használatra engedélyezett, beleértve a dapagliflozint, a kanagliflozint és az Empagliflozint (Jardiance™). Mindegyikük hatékonyan csökkenti a glikált hemoglobint (HbA1c) a placebóhoz képest (átlagos különbség a placebóhoz képest -0,66% (95% bizalmi intervallum, -0,73% és -0,58%). Ezenkívül körülbelül 1,8 kg-os súlycsökkenést eredményeznek a placebóhoz képest és más orális hipoglikémiás gyógyszerekkel kombinálva. Ennek a súlyvesztésnek egy része az UGE-ből származó ozmotikus diurézis miatti folyadékvesztésnek tulajdonítható. A zsírszövet szubkután és zsigeri raktárából egyaránt csökken a súly.

A II. fázisú vizsgálatok kimutatták, hogy a rendkívül szelektív és erős SGLT-2 gátló Empagliflozin (Jardiance™) a HbA1c-szint jelentős csökkenését eredményezi 12 hetes kezelés után a placebóhoz képest (HbA1c 0,4-0,6% csökkentése 5-25 mg-os napi adaggal, p

Az Empagliflozin (Jardiance™) az Egyesült Királyságban engedélyezett a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. Ebben a vizsgálatban az Empagliflozint (Jardiance™) az engedélyezett javallatok és adagolás szerint fogjuk használni. A leggyakoribb ismert mellékhatások közé tartoznak a húgyúti és a nemi szervek gombás fertőzései, amelyek gyakrabban fordulnak elő nőknél, mint férfiaknál, és általában enyhe súlyosságúak. Kiszáradás és testtartási hipotenzió fordulhat elő a térfogat csökkenése és a vérnyomás mérsékelt csökkenése miatt. Fokozott vizelési gyakoriság is előfordulhat. A hipoglikémia fokozott kockázata figyelhető meg, ha az Empagliflozint (Jardiance™) szulfonilureákkal vagy inzulinnal kombinálják.

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok szerint a megnövekedett UGE és az SGLT-2-gátlók nettó energiavesztesége miatti súlyvesztés kisebb a vártnál. Az endogén glükóztermelés jelentősen megnövekszik, ha a szubsztrát felhasználása szénhidrátról lipidre tolódik el.

Naponta akár 90 g glükóz ürül ki az Empagliflozin (Jardiance™) segítségével, ami napi 360 kiló kalóriát jelent a glikozuria miatt. A napi 25 mg Empagliflozin (Jardiance™) Empagliflozinnal (Jardiance™) kezelt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek 90 hetes vizsgálata azt mutatta, hogy az átlagos fogyás 3,2±4,2 kg volt. 51 kilokalória/nap kalóriadeficitnek felel meg (112 interkvartilis tartomány). Ez a várt 11,3±3,1 kg-os veszteség 29%±41%-a volt napi 206 kiló kalóriás glikozuria jósolta egy validált matematikai modell segítségével (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). Az Empagliflozin (Jardiance™) terápia és az SGLT-2 gátlók kombinációja és a kalóriakorlátozás miatt a napi kalóriabevitel 269 kilokalóriával történő növelése [Inter Quartile Range 258] és a napi energiafelhasználás úgy tűnik, az adaptív válasz. e tanulmány szerzői.

A megnövekedett energiabevitelt eredményező étvágygerjesztés lehet a fogyáshiány mögöttes mechanizmusa. Ezenkívül a glukagonválaszt növeli az SGLT-2 gátlása Empagliflozin (Jardiance™) és dapagliflozin alkalmazásával.

Az étvágyhormonok, mint például az Y-Y (PYY) peptid és a ghrelin fontosak az étvágy szabályozásában és a súlyszabályozásban. A vékonybél disztális részén található bél L-sejtekből választódnak ki. Az éhségérzetet serkentő ghrelinről kimutatták, hogy a fogyás és az energiakorlátozó diéták hatására fokozódik. A glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) egy másik hormon, amely az étvágy és a jóllakottság szabályozásában vesz részt, más glükóz homeosztatikus hatásokkal együtt.

Nincsenek olyan tanulmányok, amelyek az SGLT-2-gátlók étvágyhormonokra és a testösszetételre gyakorolt ​​hatását vizsgálták volna. Alapvető fontosságú ezeknek a mechanizmusoknak a megértése, hogy maximalizáljuk az ezekkel a szerekkel elérhető súlycsökkenést. Lehetséges, hogy ezeket megfelelő diétás intézkedésekkel, például energiakorlátozó diétákkal és súlycsökkentő vagy súlysemleges hipoglikémiás terápiákkal kell kombinálni az optimális klinikai előny érdekében. Vizsgálatunk célja az étvágyhormonok és az Empagliflozin (Jardiance™) közötti kapcsolat feltárása annak érdekében, hogy megértsük a megfigyelt fogyás mögött meghúzódó mechanizmusokat, amelyek nem egyeznek meg az ezekre a szerekre előre jelzettekkel.

Elsődleges feladat:

Ennek a tanulmánynak a célja az Empagliflozin (Jardiance™) előrejelzett és megfigyelt fogyásában mutatkozó eltérés okának vizsgálata az étvágyszabályozás mérésével.

Másodlagos célok:

Az Empagliflozin (Jardiance™) nyugalmi energiafelhasználásra, valamint a teljes testtömeg és testösszetétel változására gyakorolt ​​hatásának meghatározása.

A tanulmány végpontjai:

Az elsődleges végpont az étvágyhormonokra (különösen a teljes PYY-re) gyakorolt ​​hatás az Empagliflozin (Jardiance™) alkalmazásával 24 hetes kezelés után.

A másodlagos végpontok, amelyek feltáró jellegűek, a következőkre hatnak:

(i) A ghrelin és a GLP-1 étvágyhormonok és az étvágyérzékelés (ii) a teljes testtömeg és a testösszetétel változása (zsír és zsírmentes tömeg) (iii) a nyugalmi energiafelhasználás (iv) a fizikai aktivitás (v) a vér és a vizelet változása biokémiai paraméterek.

Ez a tanulmány egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat, amelyet 24 héten keresztül végeztek 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő férfiak és posztmenopauzás nők részvételével, életmód-szabályozással vagy stabil metformin dózissal, hogy összehasonlítsák az Empagliflozin (Jardiance™) étvágyra és súlyszabályozásra gyakorolt ​​hatását. a placebóval és az energiakorlátozó diétával összehasonlítva.

A résztvevőket a kiinduláskor a négy kar egyikébe véletlenszerűen besorolják: (i) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg naponta egyszer (ii) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg naponta egyszer és energiakorlátozó diéta (iii) Placebo (iv) Placebo és energiakorlátozás diéta A résztvevőket kor és BMI alapján rétegezzük. A TANULMÁNY VIZSGÁLATA Résztvevő visszalépése: - Minden résztvevőnek joga van indoklás nélkül bármikor kilépni a vizsgálatból. A vizsgáló bármikor megszakíthatja a résztvevőt a vizsgálatban, ha szükségesnek tartja. Az elállás okát rögzítjük a CRF-ben és az orvosi nyilvántartásban. Ha a résztvevőt egy nemkívánatos esemény miatt visszavonják, a vizsgáló utóellenőrző látogatásokat vagy telefonhívásokat szervez, amíg a nemkívánatos esemény megszűnik vagy stabilizálódik. A biztonsági nyomon követés időtartama a vizsgálati gyógyszer legalább öt felezési ideje. Az Empagliflozin (Jardiance™) felezési ideje 12,4 óra, így a biztonsági ellenőrzések időtartama legalább 72 órára (vagy 3 napra) kerekítve lesz. A résztvevőt visszavonják a vizsgálatból, ha elveszítik kapacitását, és az addig gyűjtött adatokat elemzéshez használják fel. Mivel az elemzés a kezelési szándék alapján történik, a vizsgálati gyógyszert (pl. a legtöbb biztonsági elemzés) és az adatok akkor is bekerülnek az adatbázisba, ha a résztvevő visszalépett a vizsgálattól.

Forrásadatok: - A forrásdokumentumok olyan eredeti dokumentumok, adatok és rekordok, amelyekből a résztvevők CRF-adatai kerülnek beszerzésre. Ezek közé tartoznak többek között a kórházi feljegyzések (amelyekből a kórelőzmény, valamint a korábbi és egyidejű gyógyszeres kezelés összefoglalásra kerül a CRF-be), klinikai és irodai diagramok, laboratóriumi és gyógyszertári feljegyzések, naplók, mikrofilmek, röntgenfelvételek és levelezés. Az aláírt hozzájáruláson kívül minden vizsgálatspecifikus dokumentumon a résztvevőre csak a vizsgálati résztvevő száma/kódja hivatkozik, név szerint nem.

Gyógyszerkezelés: - Az Empagliflozin (Jardiance™) engedélyezett terméket a Leicesteri Egyetemi Kórházak gyógyszertári házirendjei szerint kezelik.

A vizsgálati kezelésnek való megfelelés: - A résztvevőket arra utasítják, hogy minden látogatáskor vigyék vissza az összes fel nem használt vagy részben felhasznált gyógyszert és a használt gyógyszerből származó csomagolást. A vizsgáló visszavonhatja a résztvevőket, ha úgy ítéli meg, hogy a dózismegfelelés nem kielégítő.

Egyidejű gyógyszeres kezelés: A vizsgálat során a vizsgálók minden olyan egyidejű gyógyszert vagy kezelést felírhatnak, amelyet a megfelelő szupportív ellátás biztosításához szükségesnek ítélnek, kivéve a kizárási kritériumok között felsoroltakat. Ha ezek szükségesek, a résztvevőt visszavonják. A vizsgálat során alkalmazott vizsgálati gyógyszer kivételével minden más gyógyszert rögzíteni kell a CRF-ben. A vizsgálat során ellenjavallt gyógyszerek közé tartoznak a metforminon kívül minden egyéb glükózcsökkentő terápia. A hurok diuretikus terápia szintén ellenjavallt. Mivel az Empagliflozin (Jardiance™), a placebo és a metformin nem okoz hipoglikémiát, a résztvevőknek nem kell otthon vércukorszint-ellenőrzést végezniük a vizsgálat során.

BIZTONSÁGI JELENTÉS Várható súlyos mellékhatások/reakciók (SAE): - Az Empagliflozin (Jardiance™) leggyakoribb mellékhatásai a húgyúti és gombás gombás fertőzések (pl. balanitis) és térfogatcsökkenés, amely kiszáradáshoz, testtartási hipotenzióhoz és szédüléshez vezet. Ha ezek az események a résztvevő kórházi kezeléséhez vezetnek, azonnal jelenteni kell a vizsgálati csoportnak. Ellenkező esetben AE-ként kezelik őket, és 2 munkanapon belül jelentést kell tenniük a vizsgálati csoportnak.

A vese- és májműködési rendellenességeket is szorosan ellenőrizni fogják a szokásos vizsgálati látogatások részeként, és a vese- és/vagy májfunkció bármely jelentős klinikai romlását SAE-ként jelentik. A vesefunkció súlyos romlása SAE-nek minősül, ha az eGFR 30 ml/perc/1,73 m2 alá csökken. A májfunkció súlyos romlása SAE-nek minősül, ha az ALT (alanin-aminotranszferáz) vagy az AST (aszpartát-aminotranszferáz) értéke 3-szor nagyobb, mint a normálérték felső határa.

A ketoacidózist és a diabéteszes ketoacidózist (DKA) az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága a közelmúltban jelentették, mint lehetséges súlyos SAE-t, amely az SGLT-2-inhibitor használatával fordul elő. A résztvevőket szorosan nyomon követik a SAE kialakulása szempontjából, és azt tanácsolják, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha olyan tüneteket tapasztalnak, mint például légzési nehézség, hányinger, hányás, hasi fájdalom, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság, étvágytalanság, túlzott szomjúság, kiszáradás, alacsony táplálékfelvétel, fogyás, fertőzés, a cukorbetegség rossz kontrollja és/vagy csak mérsékelten emelkedett glükózszint.

Azoknál a betegeknél, akiknél DKA-t gyanítanak vagy diagnosztizálnak, az SGLT-2 gátlókkal történő kezelést azonnal le kell állítani. Az SGLT-2 gátló kezelés újraindítása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél korábban volt DKA, miközben SGLT-2 gátló kezelést kaptak, kivéve, ha egy másik egyértelmű kiváltó tényezőt azonosítanak és nem szűnnek meg. A kezelést azoknál a betegeknél is megszakítják, akiket súlyos sebészeti beavatkozások vagy akut egészségügyi betegségek miatt kórházba szállítanak. Az SGLT-2 gátlókkal végzett kezelés mindkét esetben újrakezdhető, ha a beteg állapota stabilizálódott, és csak a szükséges biztonsági értékelések elvégzése után. Az Empagliflozin (Jardiance™) vizsgálati kezelés leállítására, megszakítására, majd újraindítására vonatkozó döntést dokumentálni kell a résztvevő orvosi feljegyzéseiben. Bármilyen döntést a résztvevők vizsgálatból való kivonásáról a vizsgálati klinikus és a vizsgálatvezető hozza meg.

Feltehetően váratlan súlyos mellékhatások (SUSAR) Az olyan súlyos mellékhatásokat, amelyek jellege vagy súlyossága nincs összhangban az Empagliflozin (Jardiance™) alkalmazási előírásával, SUSARként kell jelenteni.

Speciális érdekű nemkívánatos események (AESI) Különleges érdeklődésű nemkívánatos események (AESI)

• Csökkent vesefunkció: a kreatinin-érték ≥ 2-szeres növekedést mutat a kiindulási értékhez képest, és meghaladja a normálértéket

• Májkárosodás, amelyet a májparaméterek következő változásai határoznak meg az 1. vizitnél történt randomizálást követően:

  • Az AST és/vagy az ALT ≥ 3-szoros ULN emelkedése kombinálva a teljes bilirubin ≥ 2-szeres emelkedésével, ugyanabban a vérmintában mérve
  • Izolált AST és/vagy ALT emelkedése a normálérték felső határának 5-szörösére, függetlenül a bilirubinszint emelkedésétől
• A diabéteszes ketoacidózist (DKA) o DKA-t az alábbi táblázatban szereplő diagnosztikai kritériumok határozzák meg, és az American Diabetes Association (ADA) meghatározása szerint.

A kutatóknak meg kell jegyezniük, hogy a 2. táblázatban (lent) nem kell minden kritériumot alkalmazni a DKA diagnózisához, és a klinikai megítélést is figyelembe kell venni. Hatásmechanizmusa miatt az Empagliflozin (Jardiance™) potenciálisan módosíthatja a DKA klinikai megjelenését, ami alacsonyabb plazma glükózszinteknél fordulhat elő.

Ha bármilyen AESI fordul elő, azt jelenteni kell a szponzornak és a Boehringer Ingelheimnek, ugyanazon eljárás szerint, mint a súlyos mellékhatások (SAE) bejelentésénél.

Jelentési eljárások súlyos nemkívánatos események esetén: – Minden súlyos nemkívánatos eseményt belsőleg jelentenek a Szponzornak az esemény felfedezését vagy értesítését követő egy munkanapon (24 órán belül) belül. A SAE-t megfelelő formanyomtatványokon jelentik be, az azonnali bejelentést írásban kell megtenni, amelyet az eseményről szóló részletes írásos jelentés követ. További információk adhatók, ha kérik a szponzort és a fő kutatási etikai bizottságot (REC) (például haláleset esetén). A vizsgálatvezető vagy más megbízott orvos felelős a SAE áttekintéséért és aláírásáért, vagy ennek hiányában a csoport egy másik tagja (a késedelem elkerülése érdekében).

A Szponzor elvégzi az információk kezdeti ellenőrzését, és gondoskodik arról, hogy azokat a következő K+F vezetői értekezleten felülvizsgálják. Minden SAE információt rögzíteni kell egy SAE űrlapon, és el kell küldeni a szponzornak. Az esettel kapcsolatban kapott további információkat (az eredeti eset nyomon követése vagy javítása) egy új SAE űrlapon kell részletezni, és el kell küldeni a szponzornak.

A szponzor minden feltételezett, súlyos mellékhatást jelent az érintett MHRA-nak és a REC-nek. A halálos kimenetelű vagy életveszélyes feltételezett, nem várt mellékhatásokat 7 napon belül, az összes többi feltételezett, nem várt súlyos mellékhatást pedig 15 napon belül jelenteni kell. A vizsgálatvezető minden érintett vizsgálót tájékoztatni fog a feltételezett, súlyos mellékhatásokkal kapcsolatos releváns információkról, amelyek hátrányosan befolyásolhatják a résztvevők biztonságát. A szponzor az alkalmazási előírást (SmPC) használja referencia biztonsági információként (RSI) a nemkívánatos egészségügyi események várható előfordulásának és így a SAE/SUSAR jelentésének meghatározásakor.

A fenti gyorsított jelentéstételen túlmenően a fővizsgáló évente egyszer a klinikai vizsgálat során, vagy kérésre egy Fejlesztési Biztonsági Frissítési Jelentést (DSUR) nyújt be az MHRA-nak és a REC-nek. A PI tájékoztatja az összes érintett vizsgálót a feltételezett, súlyos mellékhatásokkal kapcsolatos releváns információkról, amelyek hátrányosan befolyásolhatják a résztvevők biztonságát.

STATISZTIKA A statisztikai módszerek leírása: - A vizsgálatba bevont résztvevőket a kezelési csoporton belül és kezelési csoportonként összehasonlítják. Utóbbi esetében minden aktív kezelési ágat, legyen az gyógyszeres, gyógyszeres és energiakorlátozó diéta vagy placebo- és energiakorlátozó diéta, összehasonlítják a csak placebóval. A kiindulási változókat a karon adjuk meg, kategorikus változók esetén N (%), folytonos változók esetén pedig átlagot (szórás) vagy mediánt (interkvartilis tartomány) használva.

Az elsődleges eredmény az étvágyhormonok változása a kiindulási értékről a 24. hétre a kezelési csoportokon belül és azok között. Az étvágyhormon-mérések AUC-értékei az alapvonalon és a 24. héten a trapézszabály segítségével kerülnek kiszámításra. Páros t-tesztek vagy azzal egyenértékű, nem paraméteres tesztek kerülnek felhasználásra az étvágyhormonok változásának elemzésére az egyes kezelési csoportokon belül. A varianciaanalízis egyik módja az AUC átlagos változásának kiszámításához a kiindulási értéktől a 24 hétig, kezelési csoportonként. A korrigált kezelési hatásokat lineáris regressziós analízissel vagy hasonlóan megfelelő módszerekkel számítják ki, hogy az egyes kezeléseket a placebóval összehasonlítsák. A modellek tartalmazni fognak egy kategorikus kezelési változót, és a rétegződési tényezőkhöz igazodnak; életkor és BMI, valamint kiindulási AUC érték. Az étvágyhormonok változásait a kiindulási állapottól a 2., 6. és 12. hétig szintén elemzik ugyanezekkel a módszerekkel; azonban csak hipotézisgeneráló elemzéseket jelent. Hasonlóképpen, az étvágyhormonok általános változásait az idő múlásával többszintű modellekkel elemzik, a rétegződési tényezőkhöz igazítva.

Az elsődleges eredmény elemzését a másodlagos végpontok esetében meg kell ismételni; a nyugalmi energiafelhasználás, a testtömeg és a testösszetétel, a fizikai aktivitás és a biokémiai paraméterek változásai az alapértékhez képest.

Az eredményadatok minden elemzése teljes esetalapon történik, így csak a teljes adatokkal rendelkező betegek kerülnek bele az elemzésbe. A kezelési szándék és a protokoll szerinti elemzések érzékenységi elemzésként kerülnek végrehajtásra, többszörös imputáció felhasználásával, és csak azokat veszik figyelembe, akik a vizsgálat időtartama alatt a kezelési rendet alkalmazzák.

A résztvevők száma: - A teljesítményszámítás az étvágyhormonok változásának elsődleges eredményén és a teljes PYY 96,2 pg/ml-es görbe alatti terület szórásán alapul, az ellenállás és az aerob edzés hatását vizsgáló tanulmány alapján. az éhségről és a teljes PYY keringési szintjéről egészséges férfiakban. Ahhoz, hogy a teljes PYY görbe alatti területen minimális, 120 pg/ml klinikailag szignifikáns különbséget észleljünk a csoportok között, mind a négy karban 15 résztvevőre lesz szükségünk 80%-os teljesítménnyel és 1,7%-os kétoldali alfa-értékkel. Ez három összehasonlítást tesz lehetővé a karok között. A legfeljebb 20%-os lemorzsolódás figyelembevételéhez mindkét karban 19 résztvevőre lesz szükség; így összesen 76 résztvevőt vesznek fel.

A statisztikai szignifikancia szintje: - A statisztikai szignifikancia szintje p

Rendszeres monitorozásra kerül sor a Nemzetközi Jó Klinikai Gyakorlat Harmonizációs Konferenciája szerint. Az adatokat a protokollnak való megfelelés és a forrásdokumentumok pontossága szempontjából értékeljük. Az írott szabványos működési eljárásokat követően a monitorok ellenőrzik, hogy a klinikai vizsgálatot a protokollnak, a helyes klinikai gyakorlatnak és a vonatkozó szabályozási követelményeknek megfelelően generálják, dokumentálják és jelentették-e.

A TANULMÁNYIRÁNYÍTÁS A vizsgálatot az egészségügyi és szociális ellátás kutatásirányítási keretrendszerével, az ICH GCP-vel és az adatvédelmi törvénnyel összhangban végezzük. A kutatásirányítási intézkedések ellenőrzéséért felelős szponzor a Leicesteri Egyetem lesz. A vizsgálat lebonyolításának támogatására egy Próba Irányító Bizottság (TSC), Adatbiztonsági Monitoring Bizottság (DSMC) és Projekt Menedzsment Bizottság (PMC) jön létre.