SGLT-2-remmer Empagliflozine Effecten op eetlust en gewichtsregulatie. (SEESAW)

Van een familie van zes natriumglucose-cotransporters zijn er twee uitgebreid bestudeerd voor therapeutische indicaties waarbij glucosereabsorptie uit het glomerulaire filtraat betrokken is. Natriumglucose co-transporter-1 (SGLT-1), dat voornamelijk wordt aangetroffen in zowel de niertubulus als de enterocyten die de darmvilli bekleden, transporteert glucose over een concentratiegradiënt, wat resulteert in glucose-absorptie uit de darm en goed is voor 10% van de glucosereabsorptie vanuit de niertubuli. Natriumglucose-cotransporter-2 (SGLT-2), dat vooral in de nieren wordt aangetroffen, is verantwoordelijk voor de reabsorptie van 90% van de glucose die door de niertubuli wordt gefilterd. Vergeleken met gezonde personen wordt SGLT-2 tot overexpressie gebracht en overgeactiveerd bij mensen met diabetes type 2.

SGLT-2-remmers zijn een nieuwe klasse glucoseverlagende geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes type 2 die de plasmaglucosespiegels verlagen door de urinaire glucose-uitscheiding (UGE) te verhogen met maximaal 60-80 g (240-320 kilocalorieën) per dag. SGLT-1-remmers en gecombineerde SGLT-1- en -2-remmers zijn momenteel in ontwikkeling.

Verschillende SGLT-2-remmers zijn in de handel verkrijgbaar en goedgekeurd voor gebruik in het VK, waaronder dapagliflozine, canagliflozine en Empagliflozine (Jardiance™). Ze verlagen alle hemoglobineglycaat (HbA1c) effectief in vergelijking met placebo (gemiddeld verschil vs. placebo -0,66% (95% betrouwbaarheidsinterval, -0,73% tot -0,58%). Ze resulteren ook in een gewichtsverlies van ongeveer 1,8 kg in vergelijking met placebo en in combinatie met andere orale antidiabetica. Een deel van dit gewichtsverlies kan worden toegeschreven aan vochtverlies als gevolg van osmotische diurese van UGE. Gewicht wordt verloren van zowel onderhuidse als viscerale opslag van vetweefsel.

Fase II-onderzoeken hebben aangetoond dat de zeer selectieve en krachtige SGLT-2-remmer Empagliflozine (Jardiance™) resulteert in significante verlagingen van de HbA1c-spiegel na 12 weken therapie in vergelijking met placebo (HbA1c 0,4-0,6% vermindering met 5-25 mg dagelijkse dosis, p

Empagliflozine (Jardiance™) is in het VK goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van diabetes type 2. In deze studie zullen we Empagliflozine (Jardiance™) gebruiken volgens de goedgekeurde indicaties en dosering. De meest bekende bijwerkingen zijn urineweginfecties en genitale schimmelinfecties, die vaker voorkomen bij vrouwen dan bij mannen en over het algemeen licht van ernst zijn. Uitdroging en posturale hypotensie kunnen optreden als gevolg van volumedepletie en een lichte verlaging van de bloeddruk. Verhoogde urinaire frequentie kan ook voorkomen. Een verhoogd risico op hypoglykemie wordt waargenomen wanneer Empagliflozine (Jardiance™) wordt gecombineerd met sulfonylureumderivaten of insuline.

Gewichtsverlies door verhoogde UGE en netto energieverlies met SGLT-2-remmers is minder dan verwacht, zoals blijkt uit onderzoeken bij patiënten met diabetes type 2. De productie van endogene glucose neemt aanzienlijk toe bij een verschuiving van het substraatgebruik van koolhydraten naar lipiden.

Tot 90 g glucose wordt per dag uitgescheiden met Empagliflozine (Jardiance™), wat overeenkomt met 360 kilo calorieën per dag die verloren gaan door glycosurie. Een 90 weken durende studie van patiënten met diabetes type 2 behandeld met Empagliflozine (Jardiance™) 25 mg per dag toonde aan dat het gemiddelde gewichtsverlies 3,2 ± 4,2 kg was wat neerkomt op een calorietekort van 51 kilo Calorieën /dag (interkwartielafstand 112). Dit was 29% ± 41% van het verwachte verlies van 11,3 ± 3,1 kg voorspeld door glycosurie van 206 kilo calorieën per dag met behulp van een gevalideerd wiskundig model (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). Een toename van de dagelijkse calorie-inname van 269 kilo calorieën/dag [Inter Quartile Range 258] en dagelijks energieverbruik lijken de adaptieve reacties te zijn als gevolg van Empagliflozine (Jardiance™)-therapie en de combinatie van SGLT-2-remmers en calorierestrictie is aanbevolen door de auteurs van deze studie.

Stimulatie van de eetlust, resulterend in een verhoogde energie-inname, kan het onderliggende mechanisme zijn voor dit tekort aan gewichtsverlies. Bovendien wordt de glucagonrespons verhoogd door SGLT-2-remming met behulp van Empagliflozine (Jardiance™) en dapagliflozine.

Eetlusthormonen zoals peptide Y-Y (PYY) en ghreline zijn belangrijk bij het beheersen van eetlust en gewichtsregulatie. Ze worden uitgescheiden door intestinale L-cellen die zich in de distale dunne darm bevinden. Van ghreline, dat honger stimuleert, is aangetoond dat het toeneemt bij gewichtsverlies en energiebeperkende diëten. Glucagon-achtig peptide 1 (GLP-1) is een ander hormoon dat betrokken is bij de regulatie van eetlust en verzadiging, samen met andere glucosehomeostatische effecten.

Er zijn geen studies die de impact van SGLT-2-remmers op eetlusthormonen en het effect op de lichaamssamenstelling hebben onderzocht. Het is essentieel om deze mechanismen te begrijpen om het met deze middelen bereikbare gewichtsverlies te maximaliseren. Voor een optimaal klinisch voordeel moeten ze mogelijk worden gecombineerd met geschikte dieetmaatregelen, zoals energiebeperkende diëten en gewichtsverlagende of gewichtsneutrale hypoglykemische therapieën. Het doel van onze studie is om de relatie tussen eetlusthormonen en Empagliflozine (Jardiance™) te onderzoeken om de onderliggende mechanismen voor waargenomen gewichtsverlies te begrijpen dat niet overeenkomt met het voorspelde voor deze middelen.

Hoofddoel:

Het doel van deze studie is om de oorzaak van de discrepantie in voorspeld en waargenomen gewichtsverlies met Empagliflozine (Jardiance™) te onderzoeken door de eetlustregulatie te meten.

Secundaire doelstellingen:

Om de effecten van Empagliflozine (Jardiance™) op het energieverbruik in rust en verandering in het totale lichaamsgewicht en de lichaamssamenstelling te bepalen.

Studie eindpunten:

Het primaire eindpunt is het effect op eetlusthormonen (met name totale PYY) met Empagliflozine (Jardiance™) na behandeling gedurende 24 weken.

Secundaire eindpunten, die verkennend zijn, zijn van invloed op:

(i) Eetlusthormonen ghreline en GLP-1 en perceptie van eetlust (ii) Totaal lichaamsgewicht en verandering in lichaamssamenstelling (vet en vetvrije massa) (iii) Energieverbruik in rust (iv) Lichamelijke activiteit (v) Verandering in bloed en urine biochemische parameters.

Deze studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die gedurende 24 weken werd uitgevoerd bij mannelijke en postmenopauzale vrouwelijke deelnemers met type 2-diabetes op levensstijlcontrole of alleen een stabiele dosis metformine om de effecten van Empagliflozine (Jardiance™) op eetlust en gewichtsregulatie te vergelijken. vergeleken met een placebo en een energiebeperkend dieet.

Deelnemers worden gerandomiseerd naar een van de vier armen bij aanvang: (i) Empagliflozine (Jardiance™) 25 mg eenmaal daags (ii) Empagliflozine (Jardiance™) 25 mg eenmaal daags en energiebeperkend dieet (iii) Placebo (iv) Placebo en energiebeperkende voeding dieet Deelnemers worden gestratificeerd voor leeftijd en BMI. STUDIEGELEIDING Terugtrekking door deelnemer:- Elke deelnemer heeft het recht om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek zonder dat daarvoor een reden hoeft te worden opgegeven. De onderzoeker kan een deelnemer op elk moment uit het onderzoek halen als dit nodig wordt geacht. De reden van intrekking wordt vastgelegd in het CRF en de medische dossiers. Als de deelnemer wordt teruggetrokken vanwege een bijwerking, regelt de onderzoeker vervolgbezoeken of telefoontjes totdat de bijwerking is verdwenen of gestabiliseerd. De duur van veiligheidsfollow-ups is ten minste vijf halfwaardetijden van de studiemedicatie. De halfwaardetijd van Empagliflozine (Jardiance™) is 12,4 uur, dus de duur van veiligheidsfollow-ups wordt naar boven afgerond op ten minste 72 uur (of 3 dagen). De deelnemer wordt teruggetrokken uit het onderzoek als hij capaciteit verliest en de gegevens die tot dan toe zijn verzameld, worden gebruikt voor analyse. Aangezien de analyse op een intention-to-treat-basis zal plaatsvinden, zal er een analyse plaatsvinden van alle gegevens van deelnemers die studiemedicatie krijgen (bijv. de meeste veiligheidsanalyses) en gegevens worden in de database opgenomen, zelfs nadat de deelnemer zich heeft teruggetrokken uit het onderzoek.

Brongegevens:- Brondocumenten zijn originele documenten, gegevens en records waaruit de CRF-gegevens van deelnemers worden verkregen. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ziekenhuisdossiers (waaruit de medische geschiedenis en eerdere en gelijktijdige medicatie worden samengevat in het CRF), klinische en kantoordossiers, laboratorium- en apotheekdossiers, dagboeken, microfiches, röntgenfoto's en correspondentie. Op alle studiespecifieke documenten, met uitzondering van de ondertekende toestemming, wordt naar de deelnemer alleen verwezen met het deelnemernummer/code van de studie, en niet met de naam.

Geneesmiddelenbeheer: - Het gelicentieerde product Empagliflozine (Jardiance ™) zal worden behandeld volgens de interne protocollen van de Universitaire Ziekenhuizen van Leicester.

Naleving van de onderzoeksbehandeling:- De deelnemers zullen worden geïnstrueerd om alle ongebruikte of gedeeltelijk gebruikte medicatie en verpakkingen van gebruikte medicatie bij elk bezoek terug te sturen. De onderzoeker kan de deelnemers terugtrekken als zij van mening zijn dat de naleving van de dosis onvoldoende is.

Gelijktijdige medicatie: Gedurende het hele onderzoek zullen onderzoekers alle gelijktijdige medicatie of behandelingen kunnen voorschrijven die nodig worden geacht om adequate ondersteunende zorg te bieden, behalve die vermeld in de uitsluitingscriteria. Indien deze vereist zijn, wordt de deelnemer teruggetrokken. Alle medicatie, anders dan de studiemedicatie die tijdens de studie is ingenomen, wordt geregistreerd in het CRF. Gecontra-indiceerde medicijnen tijdens het onderzoek omvatten naast metformine ook andere glucoseverlagende therapieën. Lisdiuretische therapie zal ook gecontra-indiceerd zijn. Aangezien het onderzoeksgeneesmiddel Empagliflozine (Jardiance™), placebo en metformine geen hypoglykemie veroorzaken, wordt van de deelnemers niet verwacht dat zij thuis hun bloedglucose controleren tijdens het onderzoek.

VEILIGHEIDSRAPPORTAGE Verwachte ernstige bijwerkingen/reacties (SAE):- De meest voorkomende bijwerkingen die worden gezien met Empagliflozine (Jardiance™) zijn urineweginfecties en mycotische schimmelinfecties (bijv. balanitis) en volumedepletie leidend tot uitdroging, posturale hypotensie en duizeligheid. Als deze gebeurtenissen leiden tot ziekenhuisopname van de deelnemer, moeten ze onmiddellijk aan het onderzoeksteam worden gemeld. Anders worden ze behandeld als een AE en moeten ze binnen 2 werkdagen worden gerapporteerd aan het onderzoeksteam.

Afwijkingen van de nier- en leverfunctie zullen ook nauwlettend worden gevolgd als onderdeel van de gebruikelijke studiebezoeken en elke significante klinische verslechtering van de nier- en/of leverfunctie zal worden gerapporteerd als een SAE. Een ernstige verslechtering van de nierfunctie die als SAE wordt geclassificeerd, is een vermindering van de eGFR tot minder dan 30 ml/min/1,73 m2. Een ernstige verslechtering van de leverfunctie wordt geclassificeerd als een SAE als ALT (Alanine aminotransferase) of AST (Aspartate aminotransferase) 3 x hoger is dan de bovengrens van normaal.

Ketoacidose en diabetische ketoacidose (DKA) zijn onlangs door de Amerikaanse Food and Drugs Administration gemeld als mogelijke ernstige SAE die optreden bij het gebruik van SGLT-2-remmers. Deelnemers zullen nauwlettend worden gecontroleerd op de ontwikkeling van deze SAE en zullen worden geadviseerd om onmiddellijk medische hulp in te roepen als ze symptomen ervaren zoals moeite met ademhalen, misselijkheid, braken, buikpijn, verwardheid, ongebruikelijke vermoeidheid of slaperigheid, anorexia, overmatige dorst, uitdroging, lage voedselinname, gewichtsverlies, infectie, slechte controle van diabetes en/of slechts matig verhoogde glucosespiegels.

Bij patiënten bij wie DKA wordt vermoed of gediagnosticeerd, wordt de behandeling met SGLT-2-remmers onmiddellijk stopgezet. Het herstarten van de behandeling met een SGLT-2-remmer bij patiënten met eerdere DKA terwijl ze worden behandeld met een SGLT-2-remmer wordt niet aanbevolen, tenzij een andere duidelijke uitlokkende factor wordt geïdentificeerd en opgelost. De behandeling zal ook worden onderbroken bij patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen voor grote chirurgische ingrepen of acute medische aandoeningen. In beide gevallen kan de behandeling met SGLT-2-remmers worden hervat zodra de toestand van de patiënt is gestabiliseerd en pas nadat de noodzakelijke veiligheidsbeoordelingen zijn uitgevoerd. De beslissing om de studiebehandeling Empagliflozine (Jardiance™) te stoppen of te onderbreken en vervolgens opnieuw te starten, wordt gedocumenteerd in de medische notities van de deelnemer. Alle beslissingen met betrekking tot de terugtrekking van deelnemers uit het onderzoek worden genomen door de onderzoeksarts en de hoofdonderzoeker.

Vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR) Een ernstige bijwerking, waarvan de aard of ernst niet consistent is met de Samenvatting van de Productkenmerken van Empagliflozine (Jardiance™) zal worden gerapporteerd als een SUSAR.

Ongewenste gebeurtenissen van speciale belangen (AESI) Ongewenste gebeurtenissen van speciale belangen (AESI)

• Verminderde nierfunctie: creatininewaarde vertoont een ≥ 2-voudige toename ten opzichte van de uitgangswaarde en is hoger dan ULN

• Leverbeschadiging gedefinieerd door de volgende veranderingen van leverparameters na randomisatie bij bezoek 1:-

  • Verhoging van ASAT en/of ALAT ≥ 3-voudig ULN gecombineerd met een verhoging van totaal bilirubine ≥ 2-voudig ULN gemeten in hetzelfde bloedafnamemonster
  • Geïsoleerde verhoging van ASAT en/of ALAT≥5 maal ULN ongeacht eventuele verhoging van bilirubine
• Diabetische ketoacidose (DKA) o DKA wordt gedefinieerd door de diagnostische criteria in de onderstaande tabel en zoals gedefinieerd door de American Diabetes Association (ADA).

Onderzoekers moeten er rekening mee houden dat niet alle criteria in tabel 2 (hieronder) van toepassing hoeven te zijn voor de diagnose van DKA, en er moet ook rekening worden gehouden met klinisch oordeel. Vanwege het werkingsmechanisme kan Empagliflozine (Jardiance™) mogelijk de klinische presentatie van DKA wijzigen, wat kan optreden bij lagere plasmaglucosespiegels.

Als er AESI's optreden, worden deze aan de sponsor en Boehringer Ingelheim gemeld volgens dezelfde procedure als bij het melden van ernstige ongewenste voorvallen (SAE's).

Rapportageprocedures voor ernstige ongewenste voorvallen: Alle SAE's worden binnen één werkdag (24 uur) na ontdekking of kennisgeving van het voorval intern aan de sponsor gerapporteerd. De SAE zal worden gemeld met behulp van geschikte formulieren en de onmiddellijke melding zal schriftelijk worden gedaan en zal worden gevolgd door een gedetailleerd schriftelijk verslag van de gebeurtenis. Op verzoek kan aanvullende informatie worden verstrekt aan de Sponsor en de belangrijkste Onderzoeksethische Commissie (REC) (bijvoorbeeld in geval van overlijden). De hoofdonderzoeker of een andere gedelegeerde arts is verantwoordelijk voor de beoordeling en aftekening van de SAE, of bij diens afwezigheid een ander lid van het team (om vertraging te voorkomen).

De sponsor voert een eerste controle van de informatie uit en zorgt ervoor dat deze wordt beoordeeld tijdens de volgende R&D-managementvergadering. Alle SAE-informatie moet worden vastgelegd op een SAE-formulier en naar de Sponsor worden gestuurd. Aanvullende informatie die voor een zaak wordt ontvangen (follow-up of correcties op de oorspronkelijke zaak) moet worden gedetailleerd op een nieuw SAE-formulier en naar de Sponsor worden gestuurd.

De Sponsor meldt alle SUSAR's aan de betreffende MHRA en REC. Fatale of levensbedreigende SUSAR's moeten binnen 7 dagen worden gemeld en alle andere SUSAR's binnen 15 dagen. De hoofdonderzoeker stelt alle betrokken onderzoekers op de hoogte van relevante informatie over SUSAR's die de veiligheid van de deelnemers negatief kan beïnvloeden. De sponsor zal de samenvatting van de productkenmerken (SPC) gebruiken als referentieveiligheidsinformatie (RSI) bij het bepalen van de verwachting van eventuele ongewenste medische voorvallen en dus bij het rapporteren van SAE/SUSAR.

Naast de versnelde rapportage hierboven, zal de hoofdonderzoeker tijdens de klinische studie eenmaal per jaar of op verzoek een Developmental Safety Update Report (DSUR) indienen bij de MHRA en REC. De PI informeert alle betrokken onderzoekers over relevante informatie over SUSAR's die de veiligheid van deelnemers negatief kunnen beïnvloeden.

STATISTIEKEN Beschrijving van statistische methoden: - Deelnemers die voor het onderzoek zijn aangeworven, zullen binnen en per behandelingsgroep worden vergeleken. Voor het laatste zal elke actieve behandelingsarm, of het nu gaat om medicatie, medicatie en energiebeperkend dieet of placebo en energiebeperkend dieet, worden vergeleken met de placebo-arm. Basislijnvariabelen worden per arm gepresenteerd met N (%) voor categorische variabelen en gemiddelde (standaarddeviatie) of mediaan (interkwartielbereik) naargelang het geval, voor continue variabelen.

Het primaire resultaat is een verandering in eetlusthormonen vanaf de basislijn tot week 24 binnen en tussen behandelingsgroepen. AUC-waarden voor eetlusthormoonmetingen bij baseline en na 24 weken worden berekend met behulp van de trapeziumregel. Gepaarde t-testen of gelijkwaardige niet-parametrische tests zullen worden gebruikt om de verandering in eetlusthormonen binnen individuele behandelingsgroepen te analyseren. Eenzijdige variantieanalyse zal worden gebruikt om gemiddelde veranderingen in AUC te berekenen vanaf baseline tot 24 weken per behandelingsgroep. Aangepaste behandelingseffecten zullen worden berekend via lineaire regressieanalyse of vergelijkbare geschikte methoden, om elke behandeling te vergelijken met placebo. Modellen zullen een categorische behandelingsvariabele bevatten en worden gecorrigeerd voor stratificatiefactoren; leeftijd en BMI, evenals baseline AUC-waarde. Veranderingen in eetlusthormonen vanaf de basislijn tot week 2, 6 en 12 zullen ook met dezelfde methoden worden geanalyseerd; vertegenwoordigt echter alleen hypothesegenererende analyses. Evenzo zullen de algehele veranderingen in eetlusthormonen in de loop van de tijd worden geanalyseerd met behulp van multilevel-modellen, gecorrigeerd voor stratificatiefactoren.

De analyse voor de primaire uitkomst wordt herhaald voor de secundaire eindpunten; veranderingen in energieverbruik in rust, gewicht en lichaamssamenstelling, fysieke activiteit en biochemische parameters vanaf de basislijn.

Alle analyses van uitkomstgegevens worden uitgevoerd op basis van volledige casus, dus alleen die patiënten met volledige gegevens worden in de analyse opgenomen. Intentie om te behandelen en per protocol analyses zullen worden uitgevoerd als sensitiviteitsanalyses, waarbij gebruik wordt gemaakt van meervoudige imputatie en waarbij alleen degenen worden opgenomen die hun behandelingsregime blijven volgen gedurende de duur van het onderzoek.

Het aantal deelnemers: - De vermogensberekening is gebaseerd op de primaire uitkomst van verandering in eetlusthormonen en een standaarddeviatie van het gebied onder de curve van 96,2 pg/ml van de totale PYY, gebaseerd op een onderzoek naar de invloed van weerstand en aerobe training op honger en circulerende niveaus van totale PYY bij gezonde mannen. Om een ​​minimaal klinisch significant verschil van 120 pg/ml in oppervlakte onder de curve van de totale PYY tussen groepen te detecteren, hebben we 15 deelnemers nodig in elk van de vier armen met 80% power en 2-zijdige alfa van 1,7%. Dit maakt drie vergelijkingen tussen armen mogelijk. Om rekening te houden met maximaal 20% uitval, zijn er 19 deelnemers nodig in elke arm; daarom worden in totaal 76 deelnemers geworven.

Het niveau van statistische significantie: - Statistische significantie wordt genomen op het niveau van p

Regelmatige monitoring zal worden uitgevoerd volgens de Internationale Conferentie over Harmonisatie Goede Klinische Praktijken. Gegevens worden beoordeeld op naleving van het protocol en nauwkeurigheid in relatie tot brondocumenten. Door schriftelijke standaardwerkwijzen te volgen, verifiëren de monitoren dat de klinische proef is uitgevoerd en dat gegevens zijn gegenereerd, gedocumenteerd en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, goede klinische praktijken en de toepasselijke wettelijke vereisten.

STUDIEGOVERNANCE Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het Research Governance Framework for Health and Social Care, ICH GCP en de Wet bescherming persoonsgegevens. De sponsor die verantwoordelijk is voor het controleren van regelingen voor onderzoeksgovernance is de Universiteit van Leicester. Een Trial Steering Committee (TSC), Data Safety Monitoring Committee (DSMC) en Project Management Committee (PMC) zullen worden opgericht om de uitvoering van het onderzoek te ondersteunen.