SGLT-2-hæmmer Empagliflozin Effekter på appetit og vægtregulering. (SEESAW)

Ud af en familie på seks natriumglucose-co-transportere er to blevet grundigt undersøgt for terapeutiske indikationer, der involverer glucose-reabsorption fra det glomerulære filtrat. Natriumglucose co-transporter-1 (SGLT-1), som hovedsageligt findes i både nyretubuli og enterocytter, der beklæder intestinal villi, overfører glukose over en koncentrationsgradient, hvilket resulterer i glukoseabsorption fra tarmen og tegner sig for 10 % af glukosereabsorptionen fra nyretubuli. Natriumglucose co-transporter-2 (SGLT-2), som for det meste findes i nyrerne, er ansvarlig for at reabsorbere 90 % af den glukose, der filtreres af nyretubuli. Sammenlignet med raske individer er SGLT-2 overudtrykt og overaktiveret hos dem med type 2-diabetes.

SGLT-2-hæmmere er en ny klasse af glukosesænkende lægemidler til behandling af type 2-diabetes, som reducerer plasmaglukoseniveauer ved at øge urinsukkerudskillelsen (UGE) med op til 60-80g (240-320 kilokalorier) om dagen. SGLT-1-hæmmere og kombinerede SGLT-1- og -2-hæmmere er i øjeblikket under udvikling.

Adskillige SGLT-2-hæmmere er kommercielt tilgængelige og licenseret til brug i Storbritannien, herunder dapagliflozin, canagliflozin og Empagliflozin (Jardiance™). De sænker alle glykeret hæmoglobin (HbA1c) effektivt sammenlignet med placebo (gennemsnitlig forskel vs. placebo -0,66 % (95 % konfidensinterval, -0,73 % til -0,58 %). De resulterer også i et vægttab på ca. 1,8 kg sammenlignet med placebo og i kombination med andre orale hypoglykæmiske lægemidler. Noget af dette vægttab kan tilskrives væsketab på grund af osmotisk diurese fra UGE. Vægt tabes fra både subkutane og viscerale lagre af fedtvæv.

Fase II-studier har vist, at den meget selektive og potente SGLT-2-hæmmer Empagliflozin (Jardiance™) resulterer i signifikante reduktioner i HbA1c-niveauet efter 12 ugers behandling sammenlignet med placebo (HbA1c 0,4-0,6 % reduktion med 5-25 mg daglig dosis, s

Empagliflozin (Jardiance™) er licenseret i Storbritannien til brug i type 2 diabetesbehandling. I denne undersøgelse vil vi bruge Empagliflozin (Jardiance™) i henhold til dets licenserede indikationer og dosering. De mest almindelige kendte bivirkninger omfatter urinvejs- og genitale mykotiske infektioner, som er hyppigere hos kvinder end mænd og generelt milde i sværhedsgrad. Dehydrering og postural hypotension kan forekomme på grund af volumenudtømning og beskeden sænkning af blodtrykket. Øget vandladningsfrekvens kan også forekomme. Øget risiko for hypoglykæmi ses, når Empagliflozin (Jardiance™) kombineres med sulfonylurinstoffer eller insulin.

Vægttab fra øget UGE og nettoenergitab med SGLT-2-hæmmere er mindre end forventet, som vist af undersøgelser hos patienter med type 2-diabetes. Endogen glucoseproduktion øges markant med skift af substratudnyttelse fra kulhydrat til lipid.

Op til 90 g glukose udskilles om dagen med Empagliflozin (Jardiance™), hvilket svarer til 360 kilo kalorier pr. dag tabt af glykosuri. En 90 ugers undersøgelse af patienter med type 2-diabetes behandlet med Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg dagligt viste, at det gennemsnitlige vægttab var 3,2±4,2 kg repræsenterer et kalorieunderskud på 51 kilo kalorier/dag (interkvartilinterval 112). Dette var 29%±41% af det forventede tab på 11,3±3,1 kg forudsagt af glykosuri på 206 kilo kalorier pr. dag ved hjælp af en valideret matematisk model (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). En stigning i det daglige kalorieindtag på 269 kilo kalorier/dag [Inter Quartile Range 258] og det daglige energiforbrug ser ud til at være de adaptive reaktioner på grund af Empagliflozin (Jardiance™)-terapi og kombinationen af ​​SGLT-2-hæmmere og kaloriebegrænsning er blevet anbefalet af forfatterne til denne undersøgelse.

Stimulering af appetit, der resulterer i øget energiindtag, kan være den underliggende mekanisme for dette vægttabsunderskud. Ydermere øges glucagonrespons ved SGLT-2-hæmning ved brug af Empagliflozin (Jardiance™) og dapagliflozin.

Appetithormoner såsom peptid Y-Y (PYY) og ghrelin er vigtige i kontrollen af ​​appetit og vægtregulering. De udskilles fra intestinale L-celler, som findes i den distale tyndtarm. Ghrelin, som stimulerer sult, har vist sig at stige med vægttab og energibegrænsende diæter. Glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) er et andet hormon, som er involveret i reguleringen af ​​appetit og mæthed sammen med andre glukose-homeostatiske virkninger.

Der er ingen undersøgelser, der har undersøgt virkningen af ​​SGLT-2-hæmmere på appetithormoner og effekt på kropssammensætning. Det er vigtigt at forstå disse mekanismer for at maksimere vægttabet, der kan opnås med disse midler. De skal muligvis kombineres med passende diætforanstaltninger såsom energibegrænsende diæter og vægtsænkende eller vægtneutrale hypoglykæmiske behandlinger for at opnå optimal klinisk fordel. Formålet med vores undersøgelse er at udforske forholdet mellem appetithormoner og Empagliflozin (Jardiance™) for at forstå de underliggende mekanismer for observeret vægttab, som ikke er lig med det, der er forudsagt for disse midler.

Primært mål:

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge årsagen til uoverensstemmelsen i forudsagt og observeret vægttab med Empagliflozin (Jardiance™) ved at måle appetitregulering.

Sekundære mål:

For at bestemme virkningerne af Empagliflozin (Jardiance™) på hvileenergiforbrug og ændring i total kropsvægt og kropssammensætning.

Undersøgelses slutpunkter:

Det primære endepunkt er effekt på appetithormoner (specifikt total PYY) med Empagliflozin (Jardiance™) efter behandling i 24 uger.

Sekundære endepunkter, som er undersøgende, har effekt på:

(i) Appetithormoner ghrelin og GLP-1 og appetitopfattelse (ii) Total kropsvægt og ændring i kropssammensætning (fedt- og fedtfri masse) (iii) Hvileenergiforbrug (iv) Fysisk aktivitet (v) Ændring i blod og urin biokemiske parametre.

Denne undersøgelse er et randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg udført over 24 uger med mandlige og postmenopausale kvindelige deltagere med type 2-diabetes på livsstilskontrol eller stabil metformindosis kun for at sammenligne virkningerne af Empagliflozin (Jardiance™) på appetit og vægtregulering sammenlignet med placebo og energibegrænsende diæt.

Deltagerne vil blive randomiseret til en af ​​fire arme ved baseline:- (i) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg én gang dagligt (ii) Empagliflozin (Jardiance™) 25 mg én gang dagligt og energibegrænsende diæt (iii) Placebo (iv) Placebo og energibegrænsning kost Deltagerne vil blive stratificeret efter alder og BMI. STUDIEUDFØRELSE Deltagertilbagetrækning:- Hver deltager har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uden at skulle angive en grund. Investigatoren kan til enhver tid afbryde en deltager fra undersøgelsen, hvis det anses for nødvendigt. Årsagen til tilbagetrækningen vil blive registreret i CRF og lægejournaler. Hvis deltageren trækkes ud på grund af en uønsket hændelse, vil investigator arrangere opfølgende besøg eller telefonopkald, indtil den uønskede hændelse er løst eller stabiliseret. Varigheden af ​​sikkerhedsopfølgninger vil være mindst fem halveringstider af undersøgelsesmedicinen. Halveringstiden for Empagliflozin (Jardiance™) er 12,4 timer, så varigheden af ​​sikkerhedsopfølgninger vil blive rundet op til mindst 72 timer (eller 3 dage). Deltageren vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen, hvis de mister kapacitet, og data indsamlet indtil det tidspunkt vil blive brugt til analyse. Da analysen vil være på intention-to-treat-basis, vil der være analyse af alle data fra deltagere, der modtager undersøgelsesmedicin (f.eks. de fleste sikkerhedsanalyser) og data vil blive optaget i databasen, selv efter at deltageren har trukket sig fra undersøgelsen.

Kildedata: - Kildedokumenter er originale dokumenter, data og poster, hvorfra deltagernes CRF-data vil blive indhentet. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, hospitalsjournaler (hvorfra sygehistorie og tidligere og samtidig medicinering vil blive opsummeret i CRF), kliniske og kontorskemaer, laboratorie- og apoteksjournaler, dagbøger, mikroficher, røntgenbilleder og korrespondance. På alle undersøgelsesspecifikke dokumenter, bortset fra det underskrevne samtykke, vil deltageren kun blive henvist til undersøgelsens deltagernummer/kode og ikke ved navn.

Lægemiddelhåndtering:- Det licenserede produkt Empagliflozin (Jardiance™) vil blive håndteret i overensstemmelse med University Hospitals of Leicester apotekets interne protokoller.

Overholdelse af undersøgelsesbehandling: Deltagerne vil blive instrueret i at returnere al ubrugt eller delvist brugt medicin og emballage fra brugt medicin ved hvert besøg. Investigator kan trække deltagerne tilbage, hvis de mener, at dosisoverholdelse er utilfredsstillende.

Samtidig medicinering:- Under hele undersøgelsen vil efterforskerne være i stand til at ordinere enhver samtidig medicin eller behandling, der anses for nødvendig for at yde tilstrækkelig understøttende behandling, bortset fra dem, der er anført i eksklusionskriterierne. Hvis disse er påkrævet, vil deltageren blive trukket tilbage. Enhver medicin, bortset fra den undersøgelsesmedicin, der tages under undersøgelsen, vil blive registreret i CRF. Kontraindiceret medicin under undersøgelsen vil omfatte enhver anden glukosesænkende behandling bortset fra metformin. Loop-diuretikabehandling vil også være kontraindiceret. Da studielægemidlet Empagliflozin (Jardiance™), placebo og metformin ikke forårsager hypoglykæmi, forventes det ikke, at deltagerne udfører hjemmeblodsukkermonitorering under undersøgelsen.

SIKKERHEDSRAPPORTERING Forventede alvorlige bivirkninger/reaktioner (SAE):- De mest almindelige bivirkninger set med Empagliflozin (Jardiance™) er urinvejs- og mykotiske svampeinfektioner (f.eks. balanitis) og volumenmangel, der fører til dehydrering, postural hypotension og svimmelhed. Hvis disse hændelser fører til hospitalsindlæggelse af deltageren, vil de kræve øjeblikkelig rapportering til undersøgelsesteamet. Ellers vil de blive behandlet som en AE og skal rapporteres til studieteamet inden for 2 arbejdsdage.

Abnormiteter i nyre- og leverfunktion vil også blive overvåget nøje som en del af de sædvanlige undersøgelsesbesøg, og enhver signifikant klinisk forringelse af nyre- og/eller leverfunktion vil blive rapporteret som en SAE. En alvorlig forringelse af nyrefunktionen, der skal klassificeres som en SAE, vil være en reduktion af eGFR til mindre end 30 ml/min/1,73 m2. En alvorlig forringelse af leverfunktionen vil blive klassificeret som en SAE, hvis ALAT (alaninaminotransferase) eller AST (aspartataminotransferase) er 3 x større end den øvre normalgrænse.

Ketoacidose og diabetisk ketoacidose (DKA) er for nylig blevet rapporteret som en mulig alvorlig SAE, der forekommer ved brug af SGLT-2-hæmmere af US Food and Drugs Administration. Deltagerne vil blive nøje overvåget for udviklingen af ​​denne SAE og vil blive bedt om at søge læge med det samme, hvis de oplever symptomer som åndedrætsbesvær, kvalme, opkastning, mavesmerter, forvirring, usædvanlig træthed eller søvnighed, anoreksi, overdreven tørst, dehydrering, lavt fødeindtag, vægttab, infektion, dårlig kontrol med diabetes og/eller kun moderat forhøjede glukoseniveauer.

Hos patienter, hvor der er mistanke om eller diagnosticeret DKA, afbrydes behandlingen med SGLT-2-hæmmere øjeblikkeligt. Genstart af SGLT-2-hæmmerbehandling hos patienter med tidligere DKA, mens de er i behandling med SGLT-2-hæmmere, anbefales ikke, medmindre en anden klar udløsende faktor er identificeret og løst. Behandlingen vil også blive afbrudt hos patienter, der er indlagt for større kirurgiske indgreb eller akutte medicinske sygdomme. I begge tilfælde kan behandling med SGLT-2-hæmmere genoptages, når patientens tilstand er stabiliseret, og først når de nødvendige sikkerhedsvurderinger er foretaget. Beslutningen om at stoppe eller afbryde og efterfølgende genoptage undersøgelsesbehandlingen Empagliflozin (Jardiance™) vil blive dokumenteret i deltagerens lægenotater. Enhver beslutning vedrørende tilbagetrækning af deltagere fra undersøgelsen vil blive truffet af undersøgelsens kliniker og hovedforsker.

Formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) En alvorlig bivirkning, hvis art eller sværhedsgrad ikke er i overensstemmelse med produktresuméet for Empagliflozin (Jardiance™) vil blive rapporteret som en SUSAR.

Adverse Events of Special Interests (AESI) Adverse Events of Special Interests (AESI)

• Nedsat nyrefunktion: kreatininværdien viser en ≥ 2 gange stigning fra baseline og er over ULN

• Leverskade defineret af følgende ændringer af leverparametre efter randomisering ved besøg 1:-

  • Forhøjelse af ASAT og/eller ALT≥3 gange ULN kombineret med en forhøjelse af total bilirubin≥2 gange ULN målt i samme blodprøve
  • Isoleret forhøjelse af ASAT og/eller ALAT≥5 gange ULN uanset eventuelle bilirubinforhøjelser
• Diabetisk ketoacidose (DKA) o DKA er defineret af de diagnostiske kriterier i tabellen nedenfor og som defineret af American Diabetes Association (ADA).

Undersøgere bør bemærke, at ikke alle kriterier i tabel 2 (nedenfor) behøver at gælde for diagnosen DKA, og klinisk vurdering bør også tages i betragtning. På grund af dets virkningsmekanisme kan Empagliflozin (Jardiance™) potentielt ændre den kliniske præsentation af DKA, hvilket kan forekomme ved lavere plasmaglukoseniveauer.

Hvis der opstår AESI'er, vil de blive rapporteret til sponsoren og Boehringer Ingelheim ved at bruge samme procedure som indberetning af alvorlige bivirkninger (SAE'er).

Rapporteringsprocedurer for alvorlige uønskede hændelser:- Alle SAE'er vil blive rapporteret internt til sponsoren inden for en arbejdsdag (24 timer) efter opdagelse eller meddelelse om hændelsen. SAE vil blive rapporteret ved hjælp af passende formularer, og den øjeblikkelige rapport vil blive foretaget skriftligt og skal efterfølges af en detaljeret skriftlig rapport om begivenheden. Yderligere oplysninger kan gives, hvis det anmodes om det til sponsoren og hovedforskningsetiske komité (REC) (f.eks. i tilfælde af dødsfald). Principal Investigator eller en anden uddelegeret læge er ansvarlig for gennemgangen og underskrivelsen af ​​SAE, eller i deres fravær, et andet medlem af teamet (for at undgå en forsinkelse).

Sponsoren vil foretage en indledende kontrol af informationen og sikre, at den bliver gennemgået på det næste F&U-ledelsesmøde. Alle SAE-oplysninger skal registreres på en SAE-formular og sendes til sponsoren. Yderligere oplysninger modtaget for en sag (opfølgning eller rettelser til den oprindelige sag) skal angives på en ny SAE-formular og sendes til sponsoren.

Sponsoren vil rapportere alle SUSAR'er til MHRA og den pågældende REC. Fatale eller livstruende SUSAR'er skal rapporteres inden for 7 dage og alle andre SUSAR'er inden for 15 dage. Chief Investigator vil informere alle berørte efterforskere om relevant information om SUSAR'er, der kan påvirke deltagernes sikkerhed negativt. Sponsoren vil bruge produktresuméet (SmPC) som referencesikkerhedsinformation (RSI) ved bestemmelse af forventningen til eventuelle uønskede medicinske hændelser og dermed SAE/SUSAR-rapportering.

Ud over den fremskyndede rapportering ovenfor, vil Chief Investigator indsende en gang om året under hele det kliniske studie eller på anmodning en Developmental Safety Update Report (DSUR) til MHRA og REC. PI'en vil informere alle berørte efterforskere om relevant information om SUSAR'er, der kan have en negativ indvirkning på deltagernes sikkerhed.

STATISTIK Beskrivelse af statistiske metoder:- Deltagere rekrutteret til undersøgelsen vil blive sammenlignet inden for og efter behandlingsgruppe. For sidstnævnte vil hver aktiv behandlingsarm, hvad enten det er medicin, medicin og energirestriktionsdiæt eller placebo- og energirestriktionsdiæt, blive sammenlignet med placeboarmen. Baselinevariabler vil blive præsenteret efter arm, der anvender N (%) for kategoriske variable og middelværdi (standardafvigelse) eller median (interkvartilinterval) efter behov, for kontinuerte variable.

Det primære resultat er ændring i appetithormoner fra baseline til uge 24 inden for og mellem behandlingsgrupper. AUC-værdier for appetithormonmålinger ved baseline og 24 uger vil blive beregnet ved hjælp af trapezreglen. Parrede t-tests eller tilsvarende ikke-parametriske tests vil blive brugt til at analysere ændringen i appetithormoner inden for individuelle behandlingsgrupper. Envejs-variansanalyse vil blive brugt til at beregne gennemsnitlige ændringer i AUC fra baseline til 24 uger efter behandlingsgruppe. Justerede behandlingseffekter vil blive beregnet via lineær regressionsanalyse eller tilsvarende passende metoder for at sammenligne hver behandling med placebo. Modeller vil inkludere en kategorisk behandlingsvariabel og vil blive justeret for stratifikationsfaktorer; alder og BMI samt baseline AUC-værdi. Ændringer i appetithormoner fra baseline til uge 2, 6 og 12 vil også blive analyseret med de samme metoder; vil dog kun repræsentere hypotese-genererende analyser. Tilsvarende vil overordnede ændringer i appetithormoner over tid blive analyseret ved hjælp af multilevel-modeller, justeret for stratifikationsfaktorer.

Analysen for det primære resultat vil blive gentaget for sekundære endepunkter; ændringer i hvileenergiforbrug, vægt og kropssammensætning, fysisk aktivitet og biokemiske parametre fra baseline.

Alle analyser af udfaldsdata vil blive udført på et komplet case-basis, så kun de patienter med fuldstændige data vil blive inkluderet i analysen. Intention to treat-analyser og pr. protokol-analyser vil blive udført som sensitivitetsanalyser, ved hjælp af multiple imputation og kun inkluderet dem, der forbliver på deres behandlingsregime i henholdsvis undersøgelsens varighed.

Antallet af deltagere:- Effektberegningen er baseret på det primære resultat af ændringer i appetithormoner og en standardafvigelse af arealet under kurven på 96,2 pg/ml af total PYY baseret på en undersøgelse, der ser på indflydelsen af ​​modstand og aerob træning på sult og cirkulerende niveauer af total PYY hos raske mænd. For at detektere en minimum klinisk signifikant forskel på 120 pg/ml i areal under kurven for total PYY mellem grupper, vil vi kræve 15 deltagere i hver af de fire arme med 80 % kraft og 2-sidet alfa på 1,7 %. Dette vil tillade tre sammenligninger mellem arme. For at tage højde for op til 20 % frafald, kræves der 19 deltagere i hver arm; derfor rekrutteres der i alt 76 deltagere.

Niveauet af statistisk signifikans:- Statistisk signifikans vil blive taget på niveauet p

Regelmæssig overvågning vil blive udført i henhold til International Conference on Harmonization Good Clinical Practice. Data vil blive evalueret for overensstemmelse med protokollen og nøjagtighed i forhold til kildedokumenter. Efter skriftlige standarddriftsprocedurer vil monitorerne verificere, at det kliniske forsøg er udført og data genereres, dokumenteres og rapporteres i overensstemmelse med protokollen, god klinisk praksis og de gældende lovkrav.

STUDIESTYRING Studiet vil blive udført i overensstemmelse med Research Governance Framework for Health and Social Care, ICH GCP og Data Protection Act. Sponsoren, der er ansvarlig for at kontrollere forskningsstyringsordninger, vil være University of Leicester. En prøvestyringskomité (TSC), datasikkerhedsovervågningskomité (DSMC) og projektledelseskomité (PMC) vil blive nedsat til at støtte afviklingen af ​​undersøgelsen.